BCL2抑制劑治療復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的研究進展

解海誼，廖愛軍

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一種生物異質性漿細胞疾病，其特點是骨髓中單克隆漿細胞的惡性增殖，導致無功能的完整免疫球蛋白或輕鏈的過度產生，臨床表現(xiàn)包括貧血、骨損害、感染、高鈣血癥、腎功能衰竭等[1]。自體造血干細胞移植(Autologous stem cell transplantation，ASCT)、蛋白酶體抑制劑(Proteasome inhibitors，PIs)、免疫調節(jié)劑和單克隆抗體有助于改善MM患者的無進展生存期(Progression-free survival，PFS)和總生存(Overall survival，OS)，但復發(fā)仍不可避免，隨著復發(fā)次數(shù)的增多，患者緩解期會越來越短[2]，并逐漸進展成為復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤(Relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM)。具有獨特作用機制的新型藥物，如泊馬度胺、卡非佐米和CD38單克隆抗體(Daratumumab)等增加了RRMM患者的選擇范圍[3]。t (11;14) 是 MM 中最常見的染色體易位，約20%患者出現(xiàn)t(11;14)和BCL-2 過表達[4]。維奈克拉(Venetoclax，VEN)是一種選擇性的、口服生物可利用的BCL-2抑制劑，目前已經在復發(fā)/難治性急性白血病、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病取得了較好的治療結果[5]。體外研究顯示，VEN對 MM 細胞系有良好的活性，尤其是在具有 t(11;14)的亞群中[6]。已經有臨床試驗證明了VEN單一療法的優(yōu)越療效和安全性，本文就VEN在MM中的基礎、臨床研究及真實世界的研究進行概述。

1 VEN對MM細胞的作用機制

BCL-2 蛋白家族在調節(jié)細胞凋亡中起重要作用，主要分為2個功能組：第1組包括促凋亡蛋白BAD、BIK、NOXA、BMF、PUMA、BIM、BID和BH3-only蛋白，其激活凋亡效應子BAX和BAK；第2組包含抗細胞凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL、BCL-W、BCL-A1、和MCL-1[7]。BCL-2家族蛋白的失調導致腫瘤細胞逃逸程序性細胞死亡，并且與化學耐藥相關[8]。VEN靶向針對BCL-2的BH3結構域，對其高度親和，并能夠取代與BCL-2結合的促凋亡蛋白BH3-only，游離的BH3-only蛋白可以激活凋亡效應子(BAX和BAK)或抑制其他抗凋亡成員(MCL-1)，并誘導線粒體外膜的透化。最后，釋放的細胞色素C激活半胱天冬酶并觸發(fā)惡性漿細胞死亡[9]。體外、體內的試驗觀察到含有t(11;14)的漿細胞對VEN異常敏感，這與其高表達BCL-2和低表達MCL-1或BCL-XL有關，連接t(11;14)和BCL-2的生物學機制尚不明確[10]。MM中BCL-2家族成員的表達是可變的，MCL-1或BCL-XL的上調可導致MM細胞對VEN產生耐藥性[6]。盡管FISH檢測t(11;14)是高表達BCL-2的替代標志物，但仍需要實驗室檢測BCL-2表達或BCL-2/MCL-1比值作為實時生物標志物來預測臨床實踐中VEN的敏感性，助力臨床決策。

2 VEN的臨床應用

2.1 VEN單藥治療 Kumar等[11]進行了一項開放標簽的I期臨床試驗，評估VEN的安全性、有效性及藥代動力學。共納入66例RRMM患者，其中46%的患者存在t(11;14)染色體易位。劑量遞增隊列每日給予VEN 300 mg、600 mg、900 mg或1 200 mg，安全擴展隊列接受1 200 mg/d的VEN。結果表明，整體的總反應率(Overall response rate，ORR)為21%，其中有t(11;14)染色體異位的患者ORR為86%，基因表達分析顯示，BCL-2高表達患者治療反應率更高。15%的患者達到非常好的部分緩解(Very good partial response，VGPR)，而t(11;14)亞組的≥VGPR率為27%，t(11;14)亞組的中位進展時間 (Time to progression，TTP) 顯著長于整個隊列(6.6個月vs. 2.6個月)。最常見的1～2級非血液學不良反應為胃腸道癥狀，包括惡心(47%)、腹瀉(36%)和嘔吐(21%)，3～4級非血液學不良反應少見。常見的1～2級血液學不良反應為血小板減少癥(32%)、中性粒細胞減少癥(27%)、貧血/白細胞減少癥(各23%)，3～4級血液學不良反應為血小板減少癥(26%)、中性粒細胞減少癥 (21%)、貧血/白細胞減少癥(各14%)，表明有t(11;14)染色體易位及BCL-2高表達的RRMM患者對VEN具有更好的治療反應。

2.2 VEN聯(lián)合地塞米松(VEN-d) 體外細胞試驗表明，糖皮質激素通過促使凋亡蛋白BIM與BCL-2結合，間接促進MM細胞中的BCL-2依賴性，從而增加MM患者對VEN的敏感性[12]。Kaufman等[13]進行了一項開放標簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，Ⅰ期包括VEN劑量遞增和VEN-d的組合階段，評估其安全性及藥代動力學，確定Ⅱ期的單藥給藥劑量，Ⅱ期為相同方案的擴展隊列，以進一步評估該組合在t(11;14)陽性RRMM患者中的療效。Ⅰ期和Ⅱ期各招募了20例和31例RRMM 患者，所有患者的 t (11;14) 均為陽性，Ⅰ期/Ⅱ期患者既往接受的中位治療線數(shù)為3/5線，結果提示，接受VEN單藥治療的患者中位反應持續(xù)時間(Duration of response，DOR)為9.7個月。隨著VEN-d的加入，DOR延長至12.4個月。Ⅰ期患者的ORR和VGPR率均高于Ⅱ期患者(60%vs. 45%；30%vs. 26% )。到達部分緩解(Partial response，PR)及以上的患者BCL-2表達水平均較高。以上試驗數(shù)據(jù)表明，地塞米松可協(xié)同VEN增強抗骨髓瘤的活性，延長反應持續(xù)時間。本項目的Ⅲ期臨床試驗正在進行中，以進一步評估VEN-d在t(11;14)陽性RRMM患者的療效及安全性。

2.3 VEN聯(lián)合硼替佐米和地塞米松(VEN-Vd) Edwards等[14]的細胞試驗證明，PIs可以通過上調促凋亡蛋白NOXA間接抑制抗凋亡蛋白MCL-1，因此硼替佐米和VEN的組合給MM的治療提供了新的思路。Moreau等[15]開展了一項開放標簽的Ⅱ期臨床試驗。該試驗共招募66例RRMM患者，接受VEN、硼替佐米及地塞米松的治療，結果提示ORR為67%，≥VGPR患者占42%，中位TTP為9.5個月。其中BCL-2高表達患者的ORR顯著高于BCL-2低表達的患者(94%vs. 59%)，t(11;14)陽性的MM患者ORR顯著高于t(11;14)陰性患者(78%vs. 65%)。該組合的耐受性良好，最常見的1～2級不良反應為消化道癥狀，包括腹瀉(46%)、便秘(41%)和惡心(38%)。最常見的3～4級不良反應包括血小板減少癥(29%)、貧血(15%)和中性粒細胞減少癥(14%)。BELLINI[16]是一項隨機、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗，291例RRMM患者被隨機分配至VEN-Vd組和Vd組。中位隨訪時間為18.7個月，結果表明，VEN-Vd組在預后方面顯著獲益，中位PFS顯著長于Vd組(22.4個月vs. 11.5個月)，最常見的3～4級不良反應為中性粒細胞減少癥(18%vs. 7%)、肺炎(16%vs. 9%)、血小板減少癥(15%vs. 30%)、貧血(15%vs. 15%)和腹瀉(15%vs.11%)。VEN-Vd組有4%的患者在治療期間出現(xiàn)嚴重感染，Vd組無嚴重感染。VEN-Vd組有3例出現(xiàn)治療相關的死亡(2例死于肺炎，1例死于感染性休克)，Vd組沒有出現(xiàn)與治療相關的死亡。以上數(shù)據(jù)表明，VEN與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用使RRMM患者PFS得到顯著改善，其中t(11;14)陽性及BCL-2高表達的患者對VEN的治療更敏感，但臨床試驗BELLINI 提示，在硼替佐米和地塞米松中加入VEN后，VEN-Vd組的死亡率增加，目前這種死亡率增加的機制尚不明確，是否與BCL-2抑制或MM復發(fā)時出現(xiàn)潛在的疾病生物行為變化，或者兩者同時存在導致感染風險增加有關仍然未知。

2.4 VEN聯(lián)合卡非佐米和地塞米松 Costa等[17]進行了一項臨床Ⅱ期劑量遞增臨床研究，評估了VEN聯(lián)合第3代PIs卡非佐米和地塞米松在RRMM患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和抗腫瘤活性。共納入49例患者，結果顯示，中位PFS為22.8個月。所有患者的ORR為 80%，其中t(11;14) 陽性患者的ORR顯著高于t(11;14) 陰性患者(92%vs. 75%)，中位 PFS分別為24.8個月和22.8個月，差異無統(tǒng)計學意義。最常見的1～2級非血液學不良反應為腹瀉 (65%)、疲勞(47%)和惡心(47%)；最常見的1～2級血液學不良反應為淋巴細胞減少癥(35%)和血小板減少癥(31%)。最常見的3～4級非血液學不良反應為高血壓(16%)和肺炎(12%)；3～4級血液學不良反應為淋巴細胞減少癥(31%)、白細胞減少癥(12%)和中性粒細胞減少癥 (12%)。這些試驗結果證實了VEN聯(lián)合卡非佐米在t(11;14)陽性的RRMM中有較好的療效，突出了VEN聯(lián)合卡非佐米治療的可行性。

2.5 VEN聯(lián)合daratumumab、硼替佐米和地塞米松(VENDVd) NCT03314181[18]是一項多中心的I期臨床試驗，試驗分為2個部分，第一部分是在 t(11;14)陽性的RRMM 患者中評估VEN聯(lián)合daratumumab和地塞米松(VENDd)，第二部分是在未篩選細胞遺傳學的RRMM 患者中評估VENDd 聯(lián)合硼替佐米(VENDVd)，比較安全性、PFS、反應持續(xù)時間和微小殘留病灶(Minimal residual disease，MRD)陰性持續(xù)時間。本次試驗共招募了48例患者，結果顯示，VENDd組的ORR為96%，VENDVd組為92%，兩組均未達到中位OS。VENDd 組的≥VGPR率顯著高于VENDVd組(58%vs. 46%)，且在達到CR的患者中，VENDd組MRD陰性率顯著高于VENDVd組(57%vs. 45%)。VENDd組18個月PFS率高于VENDVd組(90.5%vs. 66.7%)。兩組常見不良事件包括腹瀉(63%vs. 54%)和惡心(50%vs. 50%)，3～4級不良反應發(fā)生率分別為88%和71%。且這項研究中沒有觀察到與治療相關的死亡。以上結果表明，VENDd和VENDVd在RRMM患者中均取得了很高的反應深度和良好的生存期，無論是否使用硼替佐米，VEN在t(11;14)陽性的患者中均有更好的療效，支持BCL-2靶向療法聯(lián)合抗CD38免疫療法治療t(11;14)陽性的RRMM，其治療的安全性有待于進一步觀察。

3 VEN在真實世界中的應用

在一項回顧性研究中，Sidiqi等[19]評估了接受 VEN作為單一或聯(lián)合方案治療的56例RRMM患者，其中75%的患者為t(11:14)陽性。55%的患者單獨使用VEN或與地塞米松聯(lián)合使用，45%的患者接受VEN與硼替佐米、伊莎佐米或daratumumab聯(lián)合的三聯(lián)或四聯(lián)療法。結果表明，ORR為 44%，完全緩解(Complete response,CR)率為21%，中位PFS為5.8個月，中位OS為28.4個月。其中t (11;14)陽性患者CR率高于陰性患者，分別為48%和30%，但差異無統(tǒng)計學意義，中位PFS及OS均顯著優(yōu)于陰性患者(9.7個月vs. 4.2個月，未到達vs. 10.9個月)，BCL-2的高表達與較高的ORR顯著相關。Kambhampati等[20]對47例RRMM患者進行了一項回顧性研究，患者既往治療中位數(shù)為7線,38%的患者為t(11;14)陽性。該研究顯示，t(11;14)陽性的隊列與總體患者的ORR分別為71%、39%，VGPR率為24%、17%?？傮w中位PFS為2.1個月，中位OS為15.6個月，t(11;14)組中位PFS為5.8個月，中位OS未達到。發(fā)生了1例與治療相關的死亡，考慮與感染有關。Basali等[21]回顧分析了10例接受VEN治療的RRMM患者，所有患者均為t(11;14)陽性，其中VEN聯(lián)合硼替佐米和地塞米松6例，ORR為78%，6個月OS率為77%，6個月PFS率為28%。值得注意的是，在接受卡非佐米和地塞米松以及VEN 的2例患者中觀察到了最好的療效，其中1例達CR，另一例達VGPR。4例患者出現(xiàn)3～4級血液學不良反應，觀察到的非血液學不良反應為疲勞、體重減輕和胃腸道反應。以上真實世界的研究均支持了VEN在MM患者的使用，尤其是t(11；14)陽性患者。

4 總結

VEN對于RRMM患者，尤其是t(11；14)陽性及BCL-2高表達的患者，是一種有效的新型藥物，其單一藥物或聯(lián)合其他藥物可產生持久的反應，最常見的3～4級不良反應為血細胞減少，及時輸血、使用集落刺激因子管理不良反應有助于更好地使用VEN。關于VEN的研究還在不斷發(fā)展中，更多的前瞻性隨機對照試驗有待完善，以更好地靶向治療MM。