膽汁淤積性肝病嬰兒肝移植后他克莫司濃度影響的因素*

曹鑫，呂永銘，見海超，劉冉佳，孫麗瑩，崔向麗，

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院藥學部，北京 100050；2.北京外國語大學醫(yī)院藥劑科，北京 100081；3.天津市人民醫(yī)院藥劑科，天津 300121；4.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院肝移植中心，北京 100050)

自1963年世界首例兒童肝移植手術實施以來，兒童肝移植的術后生存率已顯著提高，5年生存率可達80%[1]。近年來，我國兒童肝移植開展數(shù)量顯著增長，為兒童終末期肝病的治療迎來曙光，但術后患者需要終身服用免疫抑制劑，他克莫司為肝移植后常用的免疫抑制劑之一，其治療窗窄，血藥濃度受年齡、性別、病理生理指標、給藥劑量、合并用藥、基因多態(tài)性等多種因素影響，臨床應用時需重點監(jiān)測血藥濃度，并根據(jù)患者具體情況調整他克莫司用量，監(jiān)護用藥安全[2]。本研究的主要目的是探索膽道淤積性肝病患者肝移植后他克莫司血藥濃度的影響因素，尤其是伏立康唑對其濃度的影響，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1病例資料 本文收集2018年1月—2020年12月首都醫(yī)科大學附屬友誼醫(yī)院肝移植中心進行肝移植手術治療的膽汁淤積性肝病患兒肝移植病例。入選標準：①年齡≤12個月；②診斷為膽汁淤積型肝??；③首次進行肝移植手術；④服用他克莫司聯(lián)合伏立康唑。排除標準：①先用他克莫司后改為其他免疫抑制劑；②伏立康唑給藥方式為靜脈注射；③臨床資料不全。最終收集病例56例，其中先天性膽道閉鎖52例，阿拉杰里(Alagille)綜合征3例，進行性家族性肝內膽汁淤積癥1例。

1.2給藥方案 以他克莫司作為主要免疫抑制劑，并根據(jù)患者個體情況加用嗎替麥考酚酯和糖皮質激素。他克莫司空腹口服給藥，每12 h給藥一次。移植受者在服用伏立康唑之前他克莫司均服用>3 d，他克莫司藥物濃度均達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，伏立康唑于餐后口服，12 h給藥一次。

1.3血藥濃度的測定 血樣的采集在服藥達穩(wěn)態(tài)后，一般為服用同一劑量3 d后，于次日清晨服藥前30 min內于上臂靜脈抽取靜脈血2 mL，置于乙二胺四乙酸(ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA)抗凝管中。他克莫司血藥濃度采用化學發(fā)光微粒子免疫法測定，按照美國雅培公司的普樂可復檢測試劑盒的說明書進行預處理；伏立康唑血藥濃度通過高效液相色譜(high performance liquid chromatography，HPLC)法測定[3]。

1.4關聯(lián)性評價 對他克莫司血藥濃度進行劑量和體質量的校正，采用血藥濃度(C0，ng·mL-1)/劑量(D，mg·kg-1·d-1)得到標準化血藥濃度C0/D[(ng·mL-1)/(mg·kg-1·d-1)][4]，對他克莫司的標準化血藥濃度與性別、臨床指標及合并伏立康唑進行相關性分析，探討他克莫司標準化血藥濃度的影響因素。

2 結果

2.1臨床資料 共納入肝移植患兒56例，其中男25例，女31例，年齡5～12個月，平均(8.73±2.59 )個月；體質量4.4～13.4 kg，平均(7.58±1.60) kg。臨床生化指標：血紅蛋白(89.79±16.97) g·L-1，血小板(249.18±142.24)×109·L-1，凝血酶原時間(18.05±9.24) s，國際標準化比值(INR)為(1.6±0.85)；肌酐(20.21±8.6) μmol·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)為(93.93±142.18) U·L-1，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)為(108.14±120.41) U·L-1，堿性磷酸酶(ALP)(341.05±440.08) U·L-1，谷氨酰轉肽酶(γ-GT)(150.2±261.98) U·L-1白蛋白(36.2±9.62)g·L-1，總膽紅素(57.45±92.5) μmol·L-1，直接膽紅素(29.12±46.41) μmol·L-1。

2.2性別對他克莫司劑量與濃度的影響 56例肝移植患兒，女性比男性標準化血藥濃度顯著性升高(P<0.01)，見表1。

表1 不同性別間他克莫司的劑量和血藥濃度的比較

2.3臨床指標與他克莫司血藥濃度的關系 血紅蛋白、血小板、凝血酶原時間、國際標準化比值、肌酐清除率、AST、ALT、ALP、γ-GT、膽紅素、直接膽紅素等臨床指標與他克莫司的標準化血藥濃度無關。白蛋白與他克莫司標準化血藥濃度呈負相關，相關系數(shù)r=-0.179，P=0.019。

白蛋白對他克莫司標準化血藥濃度的影響見表2，白蛋白含量降低，他克莫司標準化血藥濃度顯著性升高(P<0.01)。

2.4聯(lián)用伏立康唑對他克莫司血藥濃度的影響 56例在服用伏立康唑前他克莫司的藥物濃度均已經(jīng)達到穩(wěn)態(tài)，根據(jù)服用伏立康唑前的他克莫司濃度，肝移植受者服用伏立康唑當天調整他克莫司劑量至原劑量的0～85.7%，對受者加用伏立康唑前后他克莫司的C0、D、C0/D進行統(tǒng)計學分析。服用伏立康唑后的他克莫司C0與服用伏立康唑前的他克莫司C0進行統(tǒng)計分析，結果顯示差異無統(tǒng)計學意義，服用伏立康唑3，5，7 d的他克莫司D、C0/D與服用伏立康唑前的他克莫司D、C0/D進行統(tǒng)計分析，結果顯示服用伏立康唑后他克莫司D顯著降低(P<0.01)，C0/D顯著升高(P<0.01)，見表3。

表2 不同白蛋白值對應的他克莫司血藥濃度

表3 伏立康唑對他克莫司濃度的影響

2.5聯(lián)用伏立康唑后他克莫司的減量變化情況 伏立康唑血藥濃度個體差異大，受藥物相互作用影響大，個體化治療時需要進行血藥濃度監(jiān)測，所以本中心對伏立康唑濃度進行監(jiān)測，分析他克莫司在伏立康唑不同濃度范圍內的減量情況見表4，其中未減量12例(21.4%)，減量<1/3有8例(14.3%)，減量1/3～2/3，有30例(53.6%)，減量>2/3有6例(10.7%)。

表4 伏立康唑濃度與他克莫司減量情況對應表

3 討論

中國兒童肝移植臨床診療指南(2015版)[1]建議，兒童他克莫司目標谷濃度參考值為術后1個月內8～12 ng·mL-1，2～6個月7～10 ng·mL-1，7～12個月5～8 ng·mL-1，>1年約5 ng·mL-1。濃度過高會導致發(fā)生腎毒性、高血糖、神經(jīng)毒性等不良反應的概率升高，過低又容易發(fā)生排斥反應，導致移植失敗率增高[5]。伏立康唑血藥濃度個體差異大，受藥物相互作用影響大[6]，我國推薦伏立康唑目標血藥谷濃度的下限為0.5 mg·L-1，上限為5 mg·L-1[7]，濃度過高會導致神經(jīng)毒性、幻覺、視覺障礙等不良反應[8]，所以個體化治療時需要進行他克莫司和伏立康唑的血藥濃度監(jiān)測。伏立康唑說明書和一些臨床指南指出伏立康唑可使他克莫司Cmax增加2倍和AUC增加3倍，建議聯(lián)用時可考慮將他克莫司減至原劑量的1/3，密切監(jiān)測濃度[9-10]。針對將他克莫司減至原劑量的1/3是否適合所有膽道淤積性肝病肝移植患兒，筆者進行相關研究。本研究縮小原發(fā)疾病和年齡的范圍，減少原發(fā)疾病和年齡對他克莫司濃度的影響，更精準地為臨床用藥提供指導。

本研究顯示，女性他克莫司的標準化血藥濃度比男性有顯著性升高，這可能為男女脂肪含量、肝藥酶表達水平、性激素不同等因素導致[11]；白蛋白濃度與他克莫司標準化血藥濃度呈負相關，這可能與他克莫司在體內與白蛋白廣泛結合有關[12]。

關于伏立康唑對他克莫司濃度的影響，國內外都有研究。CAPONE等[13]研究表明，伏立康唑和他克莫司聯(lián)合給藥時，他克莫司劑量經(jīng)驗性減為原來的1/3，可能血藥濃度并不令人滿意。王超等[14]研究表明，伏立康唑對他克莫司的藥動學存在顯著的影響，兩者聯(lián)用后他克莫司需要減量至原劑量1/3的原則已經(jīng)不適用。本研究顯示，56例他克莫司減量情況各不相同，且減量情況與伏立康唑濃度高低無關，其中，30例減少至原劑量1/3～2/3，12例并沒有減量，可能因為這些患者在服用伏立康唑前他克莫司濃度遠低于達標值。本研究顯示聯(lián)用伏立康唑后，他克莫司減量多少應該通過患者的血藥濃度進行分析調整，減至原劑量1/3的原則不適合所有人，此結論與以上國內外相關研究結論一致。因在服藥過程中，對他克莫司的劑量進行調整，因此服用伏立康唑前后他克莫司濃度無顯著性變化，但是C0/D顯著升高，說明伏立康唑可顯著升高他克莫司濃度，但通過他克莫司減量與監(jiān)測血藥濃度，可以使其濃度保持平穩(wěn)，這與劉志艷等[15]的研究結論一致，其研究表明他克莫司與伏立康唑聯(lián)合使用時，可在血藥濃度監(jiān)測和調整給藥劑量下保證治療的有效性和安全性。

目前，隨著兒童肝移植的發(fā)展，術后用藥以及藥物間相互作用具有重要的意義，兒童與成年人在體內藥動學、病理及生理上存在很大的的差異，因而，監(jiān)測兒童肝移植受者血藥濃度，保證其用藥安全顯得尤為重要。筆者在本研究闡述膽道淤積性肝病患兒肝移植術后各因素，尤其是伏立康唑對他克莫司血藥濃度的影響，但樣本量有限，且沒有考慮基因多態(tài)性對兩種藥物聯(lián)合應用時的影響，尚需進一步探索兩藥的相互作用，為兒童肝移植術后更規(guī)范、安全、有效的用藥提供依據(jù)。