《中華人民共和國藥典》藥包材標準體系構(gòu)建的調(diào)研與分析*

張博，徐志洲，沈永，于曉慧，陳蕾

(1.山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗研究院，國家藥品監(jiān)督管理局藥品包裝材料質(zhì)量控制重點實驗室，濟南 250101；2.國家藥典委員會，北京 100061)

藥包材是藥品不可分割的組成部分，對保證藥品質(zhì)量具有重要作用[1]。目前，我國藥包材產(chǎn)品執(zhí)行的標準以《國家藥包材標準》(2015年版)(簡稱YBB標準)為主，《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)2015年版和2020年版也相繼收錄藥包材相關(guān)指導(dǎo)原則和通用檢測方法，進一步完善了國家藥包材標準體系[2]。自發(fā)布以來，YBB標準對于指導(dǎo)藥包材生產(chǎn)企業(yè)和使用企業(yè)進行質(zhì)量控制，以及為監(jiān)管部門進行技術(shù)支撐發(fā)揮了重要作用。然而隨著產(chǎn)業(yè)技術(shù)水平和監(jiān)管理念的發(fā)展，我國自2016年起不再施行藥包材單獨注冊制度，而是與藥品關(guān)聯(lián)審評審批[3]，隨之YBB標準也逐漸顯現(xiàn)出與當(dāng)前產(chǎn)業(yè)發(fā)展和監(jiān)管需求的方面不適應(yīng)[4-5]。因此，國家藥典委員會組織領(lǐng)域內(nèi)專家研究構(gòu)建更加科學(xué)完善的藥包材標準體系，確定《中國藥典》下一步的藥包材標準體系不以“一品一標準”模式收載，主要以通用技術(shù)要求的形式收載。新構(gòu)建的國家藥包材標準體系主要分兩部分：一是“主體框架”，即在《中國藥典》中收載藥包材通則(簡稱大通則)，玻璃、橡膠、塑料、金屬等材質(zhì)通則和預(yù)灌封等包裝系統(tǒng)通則(簡稱中通則)，具體品類通則(簡稱小通則)。二是“支撐系統(tǒng)”，包括基礎(chǔ)標準(如命名原則、檢驗規(guī)則等)和通用標準(如相關(guān)的通用檢測方法，藥包材密封完整性、生物安全性評估指導(dǎo)原則等)。

為積極穩(wěn)妥地推進上述新藥包材標準體系的構(gòu)建，國家藥典委員會通過“邊制定、邊宣傳、邊完善”的方式，力爭確保新標準體系快速推進、平穩(wěn)過渡。為此，國家藥典委員會不僅召開一系列藥包材標準體系構(gòu)建研討會[5-6]，委托行業(yè)協(xié)會收集意見建議，還特地委托山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗研究院，就擬構(gòu)建的藥包材標準體系在山東省藥包材生產(chǎn)、使用單位范圍內(nèi)進行問卷調(diào)研。山東省作為藥品和藥包材生產(chǎn)、使用大省，能夠使本次調(diào)研更具代表性。筆者在本文介紹了此次調(diào)研的相關(guān)情況和成果。

1 調(diào)研設(shè)計

1.1調(diào)研形式 以問卷調(diào)研為主，輔以電話溝通。根據(jù)調(diào)研的目的和背景，分別設(shè)計針對生產(chǎn)單位和使用單位的不同調(diào)研問卷，以電子郵件的方式進行發(fā)放和收集。問卷填寫不清晰時，再進行電話確認。

1.2調(diào)研對象 兩階段的調(diào)研對象均包含山東省藥包材生產(chǎn)單位和使用單位。在選擇生產(chǎn)單位時，首先根據(jù)藥審中心登記平臺上的數(shù)據(jù)篩選出登記產(chǎn)品數(shù)量在10個以上的企業(yè)，注意選取企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品兼顧塑料、玻璃、橡膠、金屬等不同材質(zhì)的藥包材，并綜合考慮企業(yè)規(guī)模和技術(shù)水平。在選擇使用單位時，將生產(chǎn)規(guī)模、技術(shù)水平和制劑產(chǎn)品種類作為首要考慮因素，優(yōu)先選則上市企業(yè)，同時兼顧中藥、化藥和生物藥的企業(yè)。

1.3時間安排 本次調(diào)研分為兩個階段：第一階段為2021年7—8月，第二階段為2021年9—10月。

1.4調(diào)研內(nèi)容 第一階段，對現(xiàn)行YBB標準開展調(diào)研，收集意見和建議，同時對山東省內(nèi)藥包材產(chǎn)業(yè)情況進行摸底，以確保本次調(diào)研的代表性。對藥包材生產(chǎn)單位的調(diào)研內(nèi)容主要包括：生產(chǎn)規(guī)模和銷售情況、生產(chǎn)技術(shù)及質(zhì)量水平、采標情況以及對現(xiàn)行YBB標準的意見和建議等。對藥包材使用單位的調(diào)研內(nèi)容包括：使用品種、國產(chǎn)/進口產(chǎn)品使用情況、創(chuàng)新品種使用情況、使用品種質(zhì)量水平、采標情況以及對現(xiàn)行YBB標準體系的意見和建議等。

第二階段，調(diào)研生產(chǎn)、使用單位對擬構(gòu)建的藥包材標準體系的反饋，具體調(diào)研內(nèi)容包括對新標準體系的構(gòu)架以及《藥品包裝用塑料組件及容器通則》《藥品包裝用玻璃容器通則》《藥品包裝用橡膠密封件通則》《預(yù)灌封注射器通則》和《藥包材生物學(xué)評價與試驗選擇指導(dǎo)原則》五個基礎(chǔ)性標準的意見和建議。邀請調(diào)研對象參加由國家藥典委員會組織的新標準體系線上研討會，會后收集對新標準體系框架、體例、內(nèi)容等方面的反饋意見和建議。

2 結(jié)果

2.1藥包材相關(guān)企業(yè)調(diào)研情況和結(jié)果(第一階段)

2.1.1生產(chǎn)企業(yè)的調(diào)研情況 第一階段共對山東省內(nèi)29家藥包材生產(chǎn)和使用單位進行調(diào)研，涉及的藥包材類別和品種分布見表1。本次調(diào)研基本覆蓋藥包材的所有類別。

表1 參與調(diào)研生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量及產(chǎn)品品種分布

參與調(diào)研企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品主要在國內(nèi)銷售，有7家企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品用于出口，占參與調(diào)研企業(yè)總數(shù)的24.1%；出口品種數(shù)有34種，占產(chǎn)品品種總數(shù)的23.8%；出口產(chǎn)品涵蓋玻璃、橡膠、塑料和金屬類藥包材。

在所有調(diào)研的產(chǎn)品中，采用YBB標準的產(chǎn)品有96個，占67.1%；其余均執(zhí)行部分引用YBB標準的企業(yè)標準。執(zhí)行企業(yè)標準的原因主要是YBB缺失相關(guān)產(chǎn)品(或相關(guān)規(guī)格產(chǎn)品)的質(zhì)量標準。

2.1.2使用單位的調(diào)研情況 調(diào)研選取山東省內(nèi)13家規(guī)模較大的制劑生產(chǎn)企業(yè)進行調(diào)研。企業(yè)回復(fù)的調(diào)研問卷中所涉及產(chǎn)品品種共128個，覆蓋玻璃、橡膠、塑料、金屬、預(yù)灌封組合產(chǎn)品等。

調(diào)研所涉及的品種，采購來自國內(nèi)企業(yè)占84%，完全來自國外企業(yè)占7%，采購來自國內(nèi)和國外企業(yè)占9%。藥品生產(chǎn)企業(yè)采購進口藥包材的原因匯總見表2。其中最主要的原因是國內(nèi)沒有相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)，主要集中在橡膠類產(chǎn)品和中、高硼硅玻璃產(chǎn)品。值得注意的是，這兩類產(chǎn)品也是山東省內(nèi)藥包材生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)量最大的兩種產(chǎn)品，并且均在藥包材生產(chǎn)企業(yè)的出口產(chǎn)品名單中。經(jīng)與被調(diào)研單位進一步溝通，了解其主要原因為：一是雖然有生產(chǎn)商登記了相關(guān)藥包材品種，但實際并未生產(chǎn)；二是藥品生產(chǎn)企業(yè)認為國內(nèi)沒有能夠滿足要求的產(chǎn)品；三是藥品需要出口，為符合國外法規(guī)，優(yōu)先選用進口產(chǎn)品。

表2 藥包材使用單位采購進口產(chǎn)品的原因匯總

對于標準采用情況的調(diào)研結(jié)果顯示：調(diào)研的13家藥包材使用單位，共涉及128種藥包材，其中完全采用YBB標準的有111種，占86.7%；剩余17種產(chǎn)品均采用企業(yè)標準，未明確是否完全或部分采用YBB標準。對于藥包材使用單位完全采用YBB標準的比例高于生產(chǎn)企業(yè)的比例，分析有兩方面原因：一是藥包材生產(chǎn)企業(yè)出口品種比例(24%)高于制劑生產(chǎn)企業(yè)的進口品種比例(7%)，二是制劑生產(chǎn)企業(yè)的合規(guī)性要求更高。

在創(chuàng)新藥包材的應(yīng)用方面，有一家藥品生產(chǎn)企業(yè)使用創(chuàng)新型藥包材產(chǎn)品：一是其抗癌類和精神類藥品使用了防兒童誤開啟包裝；二是其部分注射劑產(chǎn)品使用筆式注射器，用于多次精準給藥。

2.1.3對現(xiàn)行藥包材標準調(diào)研結(jié)果(第一階段) 在調(diào)研省內(nèi)藥包材產(chǎn)業(yè)情況的同時，收集到13家生產(chǎn)企業(yè)和10家制劑生產(chǎn)企業(yè)對現(xiàn)行藥包材標準的反饋意見，反饋意見主要體現(xiàn)在以下四方面：一是部分標準技術(shù)水平落后；二是覆蓋面不全；三是個別指標要求設(shè)定不科學(xué)；四是缺少生產(chǎn)環(huán)境規(guī)范的技術(shù)文件。

2.2對擬構(gòu)建的新藥包材標準體系調(diào)研結(jié)果(第二階段) 在本次調(diào)研的第二階段，邀請21家山東省內(nèi)藥包材生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)企業(yè)參加國家藥典委員會組織的塑料、橡膠、玻璃、預(yù)灌封以及生物學(xué)評價藥包材新標準體系的研討會。會后，通過發(fā)放調(diào)查問卷的形式征求了對標準體系、標準體例、標準內(nèi)容等方面的意見，調(diào)研問卷根據(jù)會議內(nèi)容及時間發(fā)放3次，調(diào)研回復(fù)情況匯總見表3。

表3 藥包材標準體系調(diào)研回復(fù)情況

2.2.1標準體系框架方面的調(diào)研結(jié)果 擬構(gòu)建的藥包材標準體系分為三個層級，最上一層是藥包材通則，中間一層是對于材質(zhì)和包裝系統(tǒng)的通用技術(shù)要求，以及相應(yīng)指導(dǎo)原則和通用檢測方法，最下一層是對于不同用途、形式或部件的通用技術(shù)要求和通用試驗方法。具體框架見圖1。

圖1 擬構(gòu)建的藥包材標準體系構(gòu)架

反饋意見顯示，對新標準體系框架都給出肯定的意見，認為新標準體系完善、框架結(jié)構(gòu)清晰，標準條款的重復(fù)性減少，更符合目前藥包材的發(fā)展形勢；中通則充分體現(xiàn)藥包材的“四性”，更適應(yīng)關(guān)聯(lián)審評審批和行業(yè)發(fā)展的需求；中小通則均強調(diào)企業(yè)標準和質(zhì)量協(xié)議的作用，鼓勵了創(chuàng)新，更具可參考性；新標準體系的實施必能更好地推動藥包材及藥品行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

2.2.2對標準格式(體例)的意見和建議 考慮到藥包材標準與藥品標準的差異，在新制定的標準中采用類似國標的格式，本次調(diào)研就此變化征求了企業(yè)的意見。大部分反饋企業(yè)均對新標準的格式(體例)無意見或持支持態(tài)度，認為該格式符合藥包材的產(chǎn)品特點，條理清晰、結(jié)構(gòu)合理，便于閱讀和引用。僅1家企業(yè)建議仍沿用YBB標準格式。

2.2.3對標準內(nèi)容的意見和建議 共收到13家企業(yè)對標準內(nèi)容提出的103條意見和建議，具體反饋意見主要歸納為以下幾個方面：一是對部分新增質(zhì)量控制項目持反對或懷疑態(tài)度，建議評估擬新增項目設(shè)置的必要性。二是認為部分通則中性能指標的設(shè)定過嚴。三是指出部分小通則中檢驗方法描述還不夠清楚，并給出更好的意見和建議，如口服固體藥瓶的“振蕩試驗”由于玻璃珠用溴酚藍試紙不能發(fā)生反應(yīng)，建議瓶內(nèi)預(yù)先加入酸性水；針對瓶蓋的“溶出物試驗”建議針對不規(guī)則樣品的浸提液制備修改為按照0.2 g·mL-1的比例操作；注射劑包裝系統(tǒng)用橡膠密封件的“細菌內(nèi)毒素”浸提液建議使用細菌內(nèi)毒素檢查用水作為浸提液，以減少由浸提液引入的細菌內(nèi)毒素。

2.2.4其他方面的意見和建議 有5家企業(yè)提出其他方面的意見和建議，概況如下：一是多家企業(yè)提出新標準中缺少檢驗規(guī)則的問題，指出檢驗規(guī)則的缺失對制定內(nèi)控標準和質(zhì)量協(xié)議以及進行質(zhì)量控制帶來困難。二是建議列出新舊標準的差異，便于過渡。三是建議吸收歐美藥典的優(yōu)點。四是建議對目前市場上產(chǎn)量大、使用廣的藥包材所使用的添加劑的毒理學(xué)數(shù)據(jù)整理匯總，便于進行相容性研究。

3 調(diào)研結(jié)論和意義

3.1調(diào)研結(jié)論 通過第一階段調(diào)研，基本掌握山東省藥包材的生產(chǎn)和使用情況。相關(guān)企業(yè)對現(xiàn)行標準體系的意見表明，YBB標準“一品一標準”的架構(gòu)不能覆蓋所有產(chǎn)品，不能滿足藥包材行業(yè)發(fā)展的需求。原因分析如下：一是隨著新材料和新技術(shù)的應(yīng)用，“一品一標準”的標準體系無法及時提供質(zhì)控依據(jù)；二是目前的標準未從風(fēng)險管理和全生命周期質(zhì)量管理的角度出發(fā)，項目設(shè)置和指標要求缺少靈活性，個別情況下阻礙新產(chǎn)品的開發(fā)應(yīng)用；三是隨著檢驗技術(shù)的進步，應(yīng)適時對標準水平進行提高。

通過第二階段調(diào)研、交流溝通，企業(yè)對新的藥包材標準體系有了初步的了解，大多數(shù)企業(yè)對新標準體系框架、標準格式(體例)及標準內(nèi)容表示支持與肯定。與現(xiàn)行的YBB標準體系相比，被調(diào)研對象認為新標準體系更完善，框架結(jié)構(gòu)更合理，標準制定思路和內(nèi)容更科學(xué)，植入了風(fēng)險管理理念，符合我國藥包材行業(yè)的發(fā)展需求和監(jiān)管需要。

同時對新標準的具體內(nèi)容提出一些意見和建議。特別是部分被調(diào)研單位由于自身所持立場的不同，對于一些要求的設(shè)置和指標的設(shè)定存在誤解和異議，這有待相關(guān)各方對標準進行更深入的研究以及充分宣貫后解決。

通過本次調(diào)研，了解了企業(yè)對新標準體系的接受程度，收集到相關(guān)修改意見，也為下一步的工作提供了方向：一是對擬構(gòu)建的藥包材標準體系加強宣傳貫徹，讓各方能夠準確理解和使用新標準。二是繼續(xù)完善標準體系框架內(nèi)容，充分聽取審評、生產(chǎn)、檢驗、使用等各方的意見，在新標準制定過程中充分吸收歐美藥典的優(yōu)點，加大基礎(chǔ)通用標準的制定，擴大標準體系的覆蓋面。三是布局創(chuàng)新型藥包材的標準制定，探索在新的體系框架中設(shè)置創(chuàng)新型藥包材系列標準，結(jié)合國家局發(fā)布的法規(guī)規(guī)范，為創(chuàng)新型藥包材的研發(fā)提供指導(dǎo)。

本次調(diào)研基本達到了預(yù)期的目的，但仍存在企業(yè)配合度不夠、參與標準制修訂工作意愿不強的問題，今后應(yīng)廣泛宣傳標準工作的重要性，鼓勵企業(yè)作為市場主體在標準的制修訂各階段發(fā)揮重要作用。

3.2調(diào)研意義 通過本次調(diào)研，論證了標準體系完善的必要性和可行性，提高了企業(yè)參與標準化工作的積極性和實效性，收集到了有代表性的意見和建議，對進一步完善標準體系具有積極的推動作用。具體來講，主要是以下幾個方面。

一是促使企業(yè)深度參與標準工作。促進產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展是標準化工作的重要目標，標準制定要重視發(fā)揮產(chǎn)業(yè)和企業(yè)的作用，避免因企業(yè)重視程度不夠、渠道不暢通導(dǎo)致標準制定脫離產(chǎn)業(yè)實際需求。本次調(diào)研通過多輪充分的溝通，調(diào)動了企業(yè)參加標準工作的積極性，提升了參與的實效性。

二是獲取有代表性的反饋意見。山東省作為藥包材生產(chǎn)和使用的大省，具有較大的產(chǎn)業(yè)規(guī)模和較高的技術(shù)水平，通過有針對性選擇調(diào)研對象，使得本次調(diào)研結(jié)果具有充分的代表性，為下一步標準的制定和實施提供了有力支撐。

三是及時查缺補漏完善體系。標準組織和起草單位通過認真研究本次收集到的反饋意見，并根據(jù)反饋意見及時對標準體系進行完善，如將“檢驗規(guī)則指導(dǎo)原則”等亟需的標準列入第一批研究項目，并優(yōu)化部分標準中的指標要求和試驗方法等。

四是深刻體會到標準宣傳貫徹培訓(xùn)的重要性。新標準體系采用更加科學(xué)和開放的理念，在促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展、保證產(chǎn)品質(zhì)量和支撐監(jiān)管等方面將發(fā)揮更大作用，將原有“授之以魚”的標準模式向“授之以漁”轉(zhuǎn)變，但企業(yè)需要一個適應(yīng)的過程。通過本次調(diào)研，充分了解到企業(yè)對于標準宣傳貫徹的迫切需求，后續(xù)會進一步加大標準宣傳貫徹培訓(xùn)的力度。

通過本次調(diào)研，更加堅定基于風(fēng)險管理和全過程管理、圍繞保障藥品安全性和有效性來構(gòu)建藥包材標準體系的工作理念，更加完善了做好頂層設(shè)計、注重與相關(guān)法規(guī)和技術(shù)文件銜接互補的工作思路，希望通過《中國藥典》藥包材標準體系的構(gòu)建，更好地引導(dǎo)督促企業(yè)生產(chǎn)和使用符合標準、保證質(zhì)量滿足要求的藥包材，促進藥品和藥包材產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

志謝：感謝在本次調(diào)研中給予積極配合的藥監(jiān)部門和企業(yè)！感謝國家藥典委員會楊昭鵬副秘書長和山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗研究院施燕平院長對調(diào)研的指導(dǎo)！