25-OH-VitD3、BGP和Apelin-13與T2DM肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽療效的關(guān)系

馬朝朋 王曉妍 尹超 馬競(jìng)軒 宋彥偉 郭淑芹 王君

糖尿病是以高血糖為主的綜合性疾病，有九成以上是2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。T2DM 患者需終生服用藥物控制病情，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。肥胖是糖尿病常見(jiàn)的合并癥，郭偉等［2］指出T2DM 肥胖患者有抵抗胰島素的情況，患者常規(guī)治療后血糖水平仍很難達(dá)到正常值，會(huì)直接或間接影響患者的骨代謝。阿格列汀及利拉魯肽是臨床上常用來(lái)治療T2DM 肥胖患者，但因藥物作用有限，加之患者個(gè)體差異，效果不明顯，甚至是治療無(wú)效，導(dǎo)致疾病得不到有效控制，嚴(yán)重?fù)p傷患者的腎臟功能。相關(guān)研究指出［3］，血清25 羥基維生素D3（25-hydroxyvitamin D3，25-OH-VitD3）、骨鈣素（Bone gla protein，BGP）、愛(ài)帕琳肽-13（Apelin-13）水平與糖尿病的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，25-OH-VitD3、Apelin-13 可促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖和表達(dá)，通過(guò)BGP 可了解成骨細(xì)胞的情況，提示25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 可能與T2DM 肥胖患者的預(yù)后存在關(guān)系。本研究選取T2DM 肥胖患者為研究對(duì)象，進(jìn)一步探討血清25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平與T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽治療效果的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年11月至2020年11月在保定市第一中心醫(yī)院接受阿格列汀及利拉魯肽治療的116例2 型糖尿病合并肥胖患者為研究對(duì)象，均維持治療24 周，治療效果根據(jù)《中國(guó)肥胖及2 型糖尿病外科治療指南（2019 版）解讀》［4］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)分成有效組和無(wú)效組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；②體重指數(shù)≥30 kg/m2且＜40 kg/m2；③臨床資料完整者；④生存期＞6 個(gè)月；⑤患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷等嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥；②對(duì)本研究使用的藥物存在禁忌證者；③合并有其他尿毒癥等腎臟疾病或惡性腫瘤；③處于哺乳期或妊娠期的女性；④有認(rèn)知障礙或嚴(yán)重精神障礙者；⑤伴有紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。本研究已獲得保定市第一中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 基本資料采集

由專業(yè)人員采集所有研究對(duì)象的相關(guān)信息，包括性別、年齡、身高、體重，測(cè)量腹圍，計(jì)算體重指數(shù)，詢問(wèn)飲酒史、吸煙史。

1.2.2 樣本采集與檢測(cè)

入組后清晨采集患者的空腹靜脈血10 mL，將樣本以1 500 r/min（離心半徑為10 cm，湖南湘儀離心機(jī)廠）速度離心15 min 后取上清液，并放于-20℃中保存待測(cè)。采用SM-3 型酶標(biāo)儀（北京天石科技有限責(zé)任公司）、應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司）檢測(cè)25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平；采用糖化血紅蛋白分析儀（TOSOH 公司）、應(yīng)用離子層析法測(cè)定糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）；采用全自動(dòng)生化分析儀（深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司）測(cè)定空腹血糖（fasting plasma g lucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h 血糖（2 hr postprandial plasma glucose，2hPG）水平；以化學(xué)抽提法測(cè)定總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）水平。

1.2.3 治療效果評(píng)定

患者均進(jìn)行阿格列汀及利拉魯肽治療，口服苯甲酸阿格列?。嵝滥牵毡綯akeda Pharmaceutical Company Limited，25 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130548）及阿卡波糖片（貝希，四川綠葉制藥股份有限公司，50 mg/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020391），1 次/日；接受利拉魯肽注射液（諾合力，丹麥諾和諾德公司，3 mL，18 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037）皮下注射，0.6 mg/次，1 次/日，若無(wú)不可耐受的不良反應(yīng)，最大劑量可增加至1.2 mg/次。均治療24 周。顯效：FPG＜7 mmol/L、2hPG＜9 mmol/L、HbA1c＜7%；好轉(zhuǎn)：FPG＜8 mmol/L、2hPG＜1.0 mmol/L、Hb A1c 7%～8%；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效［6］。根據(jù)評(píng)估結(jié)果將滿足顯效或好轉(zhuǎn)條件的其中一項(xiàng)或多項(xiàng)的患者定義為治療有效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)分析處理應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（±s）表示，兩組間比較行t檢驗(yàn)。應(yīng)用多元Logistic 回歸分析血清25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平對(duì)T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽的治療效果，繪制受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平對(duì)阿格列汀及利拉魯肽的治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽治療無(wú)效的單因素分析

116 例2 型糖尿病合并肥胖患者中，84 例（72.41%）治療有效，32 例（27.59%）治療無(wú)效；單因素分析顯示，HbA1c、血清25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平是T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽治療無(wú)效的影響因素（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽治療無(wú)效的單因素分析［（±s），n（%）］Table 1 nivariate analysis of the efficacy of alagliptin and liraglutide in T2DM obesity［（±s），n（%）］

表1 T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽治療無(wú)效的單因素分析［（±s），n（%）］Table 1 nivariate analysis of the efficacy of alagliptin and liraglutide in T2DM obesity［（±s），n（%）］

因素年齡（歲）性別飲酒史吸煙史分類男女有無(wú)有無(wú)體重指數(shù)（kg/m2）腹圍（mm）25-OH-VitD3（ng/mL）BGP（ng/mL）Apelin-13（ng/L）HbA1c（%）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）有效組（n=84）53.48±9.34 49（58.33）35（41.67）51（60.71）33（39.29）48（57.14）36（42.86）32.48±3.51 105.84±4.67 23.88±0.13 21.54±3.02 310.57±49.27 4.67±0.84 8.33±0.51 9.75±1.05 4.55±0.91 1.63±0.35無(wú)效組（n=32）52.94±8.66 21（65.63）11（60.71）20（34.38）12（37.50）22（68.75）10（31.25）33.05±2.48 104.27±4.07 19.24±0.12 19.73±2.11 108.91±15.33 6.91±1.22 8.39±0.66 9.64±1.02 4.81±0.83 1.55±0.31 χ2/t 值0.284 0.515 0.031 1.305 0.841 1.674 175.378 3.110 9.856 11.251 0.521 0.508 1.408 1.134 P 值0.777 0.473 0.860 0.254 0.402 0.097＜0.001 0.002 0.002＜0.001 0.604 0.612 0.162 0.259

2.2 T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽治療無(wú)效的多因素分析

以經(jīng)T2DM 肥胖患者治療效果為因變量，將上述具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Logistic 回歸模型。自變量賦值情況見(jiàn)表2。經(jīng)Logistic 回歸分析顯示，血清25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平是2 型糖尿病合并肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽治療無(wú)效的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 自變量賦值情況Table 2 Assignment of independent variables

表3 T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽治療無(wú)效的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of the efficacy of alagliptin and liraglutide in T2DM patients with obesity

2.3 T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽治療無(wú)效的ROC 結(jié)果

ROC 曲線分析顯示，25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 及三者聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積（AUC）分別為0.821、0.849、0.815、0.916，其中聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值最佳。見(jiàn)表4、圖1。

表4 T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽治療無(wú)效的ROC 結(jié)果Table 4 ROC results of failure of alagliptin and liraglutide in T2DM obesity

圖1 ROC 曲線圖Figure 1 ROC curve

3 討論

T2DM 主要發(fā)生于≥35 歲的人群，其發(fā)病原因多為患者體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素過(guò)多或減少，使胰島素的作用效果變差從而進(jìn)一步加重病情。阿格列汀及利拉魯肽常用于治療T2DM 肥胖患者，但藥物作用有限，使得治療效果不明顯。既往研究顯示［7］，血清指標(biāo)與T2DM 肥胖患者有密切關(guān)系。因此，本研究進(jìn)一步探討了25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 對(duì)T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽治療效果的關(guān)系，為臨床診斷以及治療效果的預(yù)測(cè)提供參考。

本研究結(jié)果顯示，116 例T2DM 肥胖患者，84例（72.41%）治療有效，32 例（27.59%）治療無(wú)效。利拉魯肽是GLP-1 類似物，能使胰島β 細(xì)胞再生、修復(fù)以及抑制凋亡，而胰島β 細(xì)胞得修復(fù)能有效降低FPG、2 hPG、HbA1c 及體重；阿格列汀是T2DM 常用藥物，有調(diào)節(jié)糖代謝及脂代謝效果［8］。因此，兩者聯(lián)合使用可對(duì)血糖、骨代謝均有一定的調(diào)節(jié)作用，與既往研究相符［9-10］。經(jīng)Logistic 回歸分析顯示，血清25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平是T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽治療無(wú)效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病患者普遍存在著骨代謝異常情況，引起血管功能紊亂，從而導(dǎo)致骨形成減少，會(huì)增加大血管等并發(fā)癥的發(fā)生［11］。骨代謝在一定程度上能調(diào)節(jié)糖代謝，其調(diào)節(jié)機(jī)制可能與維生素D 和骨鈣素有關(guān)。25-OH-VitD3 主要是由食物來(lái)源及皮膚合成在肝臟被羥基化而形成的，是維生素D 存儲(chǔ)的主要形式，若機(jī)體發(fā)生維生素D不足，會(huì)給自身免疫系統(tǒng)造成損傷，且能抑制胰島素的合成與分泌，使身體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加速糖尿病的發(fā)生及發(fā)展，因此25-OH-VitD3 的降低有可能抑制了藥物作用，導(dǎo)致治療無(wú)效［12］。BGP主要由骨細(xì)胞合成分泌形成，通過(guò)該指標(biāo)可了解成骨細(xì)胞的實(shí)際情況。黃燕等［13］研究發(fā)現(xiàn)，骨鈣素能積極調(diào)控糖尿病患者的胰島素的敏感性及分泌功能，而且還參與糖脂代謝的調(diào)節(jié)過(guò)程，與糖尿病的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。BGP 的降低使患者在骨形成和骨吸收耦聯(lián)時(shí)的標(biāo)志物均降低，BGP 此時(shí)為轉(zhuǎn)換的狀態(tài)，從而導(dǎo)致骨骼脆弱，使治療達(dá)不到預(yù)期效果。Apelin-13 對(duì)抑制制細(xì)胞增殖、抗炎和調(diào)整體液平衡方面均具有積極作用，可促進(jìn)骨細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子的活化以及骨細(xì)胞的增殖［14］。此外，Apelin-13 對(duì)氧化還原反應(yīng)具有中和作用，能降低氧化游離自由基的激活程度，減少組織受損，骨損害越嚴(yán)重，血清Apelin-13 水平越低，進(jìn)一步影響了疾病的治療。

ROC 曲線分析顯示，25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 及三者聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積（AUC）分別為0.821、0.849、0.815、0.916，其中聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值最佳，提示可通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清25-OHVitD3、BGP、Apelin-13 水平，有助于評(píng)估T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽治療的治療效果。

綜上所述，血清25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13水平和2 型糖尿病合并肥胖患者阿格列汀及利拉魯肽治療效果密切相關(guān)，25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平的降低會(huì)增加治療無(wú)效的風(fēng)險(xiǎn)，可將三者作為患者治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)評(píng)估結(jié)果制定針對(duì)性的治療措施。