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    基于MLPA技術(shù)篩選帕金森病遺傳相關(guān)基因及其與中醫(yī)證型分布的關(guān)系和臨床診斷價值

    2022-10-09 03:30:00施宗生劉大同孫培養(yǎng)
    分子診斷與治療雜志 2022年9期
    關(guān)鍵詞:外顯子證型基因突變

    施宗生 劉大同 孫培養(yǎng)

    帕金森?。≒arkinson's disease,PD)是中老年人群中常見的一種神經(jīng)退行性變性疾病,主要的臨床表現(xiàn)為運動遲緩、靜止性震顫、姿勢步態(tài)障礙、肌強直等,同時常伴有抑郁、睡眠障礙、便秘等癥狀[1]。在中醫(yī)理論中,PD 屬于“顫證”的范疇[2]。據(jù)統(tǒng)計,PD 全球流行率約占總?cè)丝诘?.3%。60 歲以上發(fā)病率約為1%,并隨著年齡的增長而急劇增加,其中80 歲以上者占3%[3]。然而,目前對于PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然只有基于運動癥狀的鑒定,但是在長時間發(fā)生神經(jīng)退行性病變時,臨床的診斷受到個體發(fā)病特征及疾病嚴(yán)重程度不同的影響,造成診斷結(jié)果出現(xiàn)差異[4],因此體液生物標(biāo)志物在臨床確診PD 具有重要意義?;驒z測可以明確病因,有助于診斷和鑒別診斷PD。PARKIN基因和α-突觸核蛋白(α-Synuclein,SNCA)基因等須應(yīng)用多重連接探針擴增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)和其他技術(shù)來完成基因拷貝數(shù)檢測[5]。本研究對106 例PD 患者進(jìn)行MLPA 檢測,篩選相關(guān)遺傳基因,并對其與中醫(yī)證型分布的關(guān)系與其診斷效能進(jìn)行分析。報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2019年1月至2021年12月廬江縣中醫(yī)院確診的106 例PD 患者作為研究對象,記為PD組,同時選取同期年齡、性別等與PD 組相匹配的體檢健康志愿者50 名作為對照組。PD 組納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《帕金森病抑郁中西醫(yī)結(jié)合診斷與治療專家共識(2021年版)》[6]中關(guān)于帕金森病者診斷標(biāo)準(zhǔn),并確診;②年齡≥18 歲;③患者本人或家屬均對本研究知情同意,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有嚴(yán)重的肝、腎等器官功能障礙;②免疫功能障礙、缺陷等;③伴有嚴(yán)重的貧血、營養(yǎng)不良等;④存在顱外傷史、腦血管病史;⑤合并精神疾病等。對照組納入標(biāo)準(zhǔn):為自愿者,無PD 家族史、無PD 癥狀。PD 組男76 例,女30 例,年齡47~81 歲,平均年齡(61.47±8.63)歲,病程1~9年,平均(5.14±2.22)年,合并疾?。焊哐獕?6 例、糖尿病13例,高血脂7 例。對照組男29 名,女21 名,年齡41~80 歲,平均年齡(62.44±3.14)歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具可比性,本研究已通過本院倫理委員會批注。

    1.2 方法

    抽取所有受試者外周靜脈血2~3 mL,送至杭州迪安醫(yī)學(xué)檢驗中心有限公司,采用MLPA 技術(shù)對帕金森相關(guān)基因包括SNCA、PARKIN、PINK1、PARK7、UCHLL、LRRK2、GCH1、ATP13A2基因等各外顯子是否存在變異。根據(jù)結(jié)果,采用熒光定量(qRT)-PCR 對相應(yīng)的mRNA 表達(dá)水平進(jìn)行檢測。

    1.3 觀察指標(biāo)

    比較兩組相關(guān)基因mRNA 表達(dá)水平,及相關(guān)基因與中醫(yī)證型分布的關(guān)系,并繪制ROC 曲線檢驗其對帕金森的臨床診斷效能。

    中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[7]中的證型分類標(biāo)準(zhǔn),配合應(yīng)用中醫(yī)四診,可將PD 分為痰熱動風(fēng)證、血瘀動風(fēng)證、氣血兩虛證、肝腎不足證和陰陽兩虛證。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

    本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用(±s)表示,組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料用n(%)表示,組間比較用χ2檢驗;繪制ROC曲線檢驗診斷效能;以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 MLPA 技術(shù)帕金森病遺傳相關(guān)基因篩選結(jié)果

    納入106 例PD 患者,通過MLPA 技術(shù)檢出36例(33.96%)PARKIN基因3 號、4 號外顯子缺失突變,14 例(13.21%)ARKIN基因2 號外顯子點突變,67 例(63.21%)α-突觸核蛋白(SNCA)基因1 號外顯子重復(fù)突變,其中15 例(14.15%)患者未檢出明確致病位點。

    2.2 PARKIN、SNCA 基因突變情況及其與中醫(yī)證型分布的關(guān)系

    PD 患者不同的基因突變在證型的分布上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),PARKIN基因突變以肝腎不足證為主,占50.00%;而SNCA基因突變以血瘀動風(fēng)證為主,占52.24%。見表1。

    表1 PARKIN、SNCA 基因突變情況及其與中醫(yī)證型分布的關(guān)系[n(%)]Table 1 PARKIN and SNCA gene mutations and their relationship with TCM syndrome type distribution[n(%)]

    2.3 兩組PARKIN、SNCA mRNA 表達(dá)水平比較

    PD 組外周靜脈血PARKINmRNA 表達(dá)水平低于對照組、SNCAmRNA 表達(dá)水平高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

    表2 兩組PARKIN、SNCA mRNA 表達(dá)水平比較(±s)Table 2 Comparison of PARKIN and SNCA mRNA expression levels between the two groups(±s)

    表2 兩組PARKIN、SNCA mRNA 表達(dá)水平比較(±s)Table 2 Comparison of PARKIN and SNCA mRNA expression levels between the two groups(±s)

    組別PD 組對照組t 值P 值n 106 50 PARKIN mRNA 0.91±0.11 1.02±0.16 5.007 0.000 SNCA mRNA 1.00±0.15 0.86±0.09 5.781 0.000

    2.4 PARKIN、SNCA mRNA 表達(dá)對PD 的臨床診斷價值

    繪制PARKIN、SNCAmRNA 診斷PD 的ROC曲線,結(jié)果如下,PARKIN、SNCAmRNA 及兩針聯(lián)合對PD 診斷ROC 曲線下面積(AUC)分別為0.727、0.859、0905(P均<0.05),敏感度分別為0.745、0.632、0.745,特異性分別為0.700、0.920、0.900;兩者聯(lián)合診斷效能優(yōu)于PARKIN或SNCAmRNA 單項診斷。見表3、圖1。

    圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

    表3 PARKIN、SNCA mRNA 診斷PD 的ROC 曲線結(jié)果Table 3 ROC curve results of PARKIN and SNCA mRNA for PD diagnosis

    3 討論

    本研究中,依據(jù)相關(guān)評定標(biāo)準(zhǔn)并配合應(yīng)用中醫(yī)四診,將PD 分為痰熱動風(fēng)證、血瘀動風(fēng)證、氣血兩虛證、肝腎不足證和陰陽兩虛證。本研究采用MLPA 技術(shù)對PD 遺傳基因進(jìn)行篩選,并分析其與中醫(yī)證型分布的關(guān)系和臨床診斷價值,為臨床的診斷與治療提供參考。

    MLPA 技術(shù)檢測結(jié)果顯示,納入106 例PD 患者中檢出36 例(33.96%)PARKIN基因3 號、4 號外顯子缺失突變,14 例(13.21%),PARKIN基因2 號外顯子點突變,67 例(63.21%)α-突觸核蛋白(SNCA)基因1 號外顯子重復(fù)突變,其中15 例(14.15%)患者未檢出明確致病位點。根據(jù)相關(guān)研究報道,PD 的病理改變,可能是由SNCA 蛋白聚集小體造成的,SNCA 蛋白的分解代謝受損促進(jìn)了其有毒低聚物的形成,而SNCA基因則被認(rèn)為是PD 的一個致病基因[8]。SNCA基因的基因突變,及其多態(tài)性可能使SNCA 蛋白個過高表達(dá),造成α-sunuclein 蛋白的異常聚集,從而導(dǎo)致患者神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)元死亡[9]。有研究發(fā)現(xiàn)線粒體質(zhì)量控制過程被確定為PD 關(guān)鍵參與者,PARKIN基因的缺失突變導(dǎo)致通過稱為線粒體自噬對功能失調(diào)的線粒體去除不足[10]。同時有研究通過體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗,PARKIN 蛋白可通過抑制線粒體的凋亡,降低α-sunuclein 蛋白表達(dá),從而起到保護(hù)神經(jīng)元的作用,降低PD 的發(fā)生[11]。同時,本研究對患者外周血中PARKIN與SNCAmRNA 表達(dá)水平進(jìn)行檢查,結(jié)果顯示,PD 患者中PARKINmRNA表達(dá)水平顯著降低、SNCAmRNA 表達(dá)水平顯著升高,結(jié)果與研究[12]一致。

    PD 在我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論中歸于“顫證”、“震顫”等范疇,于近現(xiàn)代,在中醫(yī)經(jīng)典的基礎(chǔ)上,一些豐富經(jīng)驗的中醫(yī)結(jié)合多年臨床經(jīng)驗,總結(jié)了顫證的病因、病機,劉翠芳等[13]總結(jié)為肝腎不足、氣血虧虛、血瘀等;許玉珉等[14]認(rèn)為顫證病機在腎虛兼血瘀。本研究對PARKIN基因、SNCA基因的突變情況與PD 中醫(yī)證型分布關(guān)系進(jìn)行分析,結(jié)果顯示PD 患者不同的基因突變在證型的總體分布上存在差異,PARKIN基因突變以肝腎不足證為主,占50.00%;而SNCA基因突變以血瘀動風(fēng)證為主,占52.24%。有研究表明,PARKIN可激活線粒體的自噬,而PARKIN基因缺失,PARKIN 蛋白表達(dá)降低,線粒體受損、細(xì)胞凋亡增加,造成肝腎功能損傷[15]。PD 中SNCA基因的重復(fù)突變,導(dǎo)致α-sunuclein 蛋白異常聚集從而引起神經(jīng)系統(tǒng)變性,其宏觀表現(xiàn)為血瘀等病理產(chǎn)物的形成[16]。同時本研究對PARKINmRNA 與SNCAmRNA 表達(dá)水平對PD 臨床診斷效能進(jìn)行分析,結(jié)果表明,二者均具有良好的診斷效能,而兩者聯(lián)合診斷價值更高。然而,經(jīng)過研究表明,PARKIN基因的突變多出現(xiàn)在早發(fā)型PD 中,且隨著年齡的增長,該基因位點突變率對著降低。因此仍需擴大樣本量,對不同地區(qū)、環(huán)境的患者,增加相關(guān)基因的檢測,旨在得到更客觀、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。

    綜上所述,PD 患者PARKIN基因、SNCA基因存在突變,且其與中醫(yī)證型分布存在密切關(guān)系,繪制ROC 曲線分析,PARKINmRNA 與SNCAmRNA表達(dá)水平對PD 具有一定的臨床診斷價值,為PD的前期診斷及治療提供參考。

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