某院2011 至2021 年藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析

王新萍，高 垚

（1.楚雄州姚安縣人民醫(yī)院藥劑科，云南 楚雄 675300；2.楚雄醫(yī)藥高等專科學(xué)校藥學(xué)系，云南 楚雄 675005）

我國《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部第81 號(hào)令）對(duì)藥品不良反應(yīng)的定義是：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[1]。不良反應(yīng)監(jiān)測可對(duì)臨床應(yīng)用藥物過程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)實(shí)現(xiàn)及時(shí)、有效的監(jiān)督，上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，通過國家整體層面整合分析，發(fā)現(xiàn)藥物應(yīng)用過程中存在的問題，尤其利于發(fā)現(xiàn)一些新的、罕見的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，以達(dá)到宏觀調(diào)控藥物合理使用的目的，減少因藥物導(dǎo)致的不良事件發(fā)生。本文就楚雄州姚安縣醫(yī)院2011 至2021 年上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的病例進(jìn)行回顧性分析，以期發(fā)現(xiàn)醫(yī)院在不良反應(yīng)監(jiān)測及臨床用藥過程中存在的問題及不足，為不良反應(yīng)上報(bào)及臨床合理用藥提供參考。

1 方法和資料

1.1 方法從國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心導(dǎo)出楚雄州姚安縣醫(yī)院自2011 至2021 年10 年間上報(bào)的藥品不良反應(yīng)共442 例，使用Microsoft Excel 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，從不良反應(yīng)類型、患者性別年齡、發(fā)生不良反應(yīng)的藥物給藥途徑、藥物劑型、藥物種類、不良反應(yīng)累及器官系統(tǒng)、發(fā)生不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸情況、不良反應(yīng)上報(bào)人員情況等多個(gè)維度進(jìn)行回顧性分析。

1.2 資料442 例不良反應(yīng)報(bào)告的性別及年齡分布情況：從性別分布情況看，發(fā)生不良反應(yīng)的女性多于男性。從年齡構(gòu)成看，1～10 歲的兒童及＞60 歲的老人不良反應(yīng)發(fā)生比例顯著高于其他各年齡段，見表1。

表1 不同年齡段及性別不良反應(yīng)分布表

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)類型基本情況上報(bào)的442 例不良反應(yīng)中，其中一般不良反應(yīng)累計(jì)有330 例（74.66%），嚴(yán)重的112例（25.34%），其中嚴(yán)重危及生命的3 例。新的不良反應(yīng)共65 例（14.71%），其中新的一般不良反應(yīng)13 例，新的嚴(yán)重不良反應(yīng)52 例。

2.2 不良反應(yīng)報(bào)告的給藥途徑分布情況442 例不良反應(yīng)中，靜脈輸注引發(fā)的不良反應(yīng)總共高達(dá)402 例，比率達(dá)90.95%，其中靜脈滴注引發(fā)不良反應(yīng)共385 例（87.10%），靜脈注射11 例（2.49%），泵內(nèi)注射6 例（1.36%），所以，其次是口服給藥，共29 例（6.56%），肌內(nèi)注射4 例（0.91%），皮內(nèi)注射2 例（0.45%），吸入給藥2 例（0.45%），經(jīng)眼給藥2 例（0.45%），羊膜腔給藥1 例（0.21%）。

2.3 不良反應(yīng)報(bào)告的藥物劑型分布情況不良反應(yīng)報(bào)告的藥物劑型中，粉針劑和注射劑兩項(xiàng)占比最高，是引發(fā)不良反應(yīng)的主要藥物劑型，見表2。

表2 不良反應(yīng)報(bào)告的藥物劑型分布表

2.4 不良反應(yīng)報(bào)告的藥品種類

2.4.1 不良反應(yīng)報(bào)告與藥物類別分布情況根據(jù)《新編藥物學(xué)》（第18 版）藥物分類[2]，引發(fā)姚安縣人民不良反應(yīng)的藥物類別依次為抗感染藥246 例（54.98%），中藥制劑66 例（14.93%），維生素類21 例（4.75%），主要作用于心血管系統(tǒng)的藥物18 例（4.07%）。除此之外，還涉及非甾體類抗炎藥、性激素類藥物、主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、主要作用于子宮平滑肌藥物等共14 個(gè)類別，前10個(gè)藥品類別分布情況見表3。

表3 引發(fā)不良反應(yīng)的藥品種類分布表

2.4.2 不良反應(yīng)報(bào)告的抗感染藥物種類分布情況發(fā)生例數(shù)最多的為抗感染藥，共涉及11 個(gè)品類，不良反應(yīng)發(fā)生率最高的抗感染藥為青霉素類99 例（40.91%），其次為頭孢菌素類76 例（31.40%），其他引發(fā)不良反應(yīng)的抗感染藥物種類，見表4。青霉素類各藥物不良反應(yīng)分布情況見表5。頭孢菌素類各個(gè)藥物不良反應(yīng)分布情況見表6。

表4 引發(fā)不良反應(yīng)的抗感染藥物種類分布表

表5 青霉素類藥物不良反應(yīng)分布表

表6 頭孢菌素類藥物不良反應(yīng)分布表

2.4.3 不良反應(yīng)報(bào)告中藥制劑分布情況中藥制劑中引發(fā)不良反應(yīng)共66 例，占上報(bào)不良反應(yīng)總數(shù)的14.93%，其中清開靈注射液32 例，丹參注射液19 例，共占到中藥不良反應(yīng)發(fā)生率的77.27%，其余引發(fā)不良反應(yīng)的藥物有參麥注射液、喜炎平注射液、紅花注射液等共10 種中藥制劑。

2.5 不良反應(yīng)累及的器官系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)參照《世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》的分類方法進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。442 例不良反應(yīng)中，累及皮膚及其附件的達(dá)322 例（64.79%），主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、局部水腫、皮膚潮紅；其次是全身性損害，表現(xiàn)為面色、口唇發(fā)紺或蒼白、全身大汗、畏寒、肢冷、四肢乏力、冰冷等癥；其他不良反應(yīng)還表現(xiàn)出中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及其他器官系統(tǒng)癥狀。見表7。

表7 不良反應(yīng)累及器官系統(tǒng)分布及主要臨床表現(xiàn)

2.6 不良反應(yīng)報(bào)告轉(zhuǎn)歸情況多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生后經(jīng)停藥、對(duì)癥治療后可以痊愈（243 例，54.98%）或好轉(zhuǎn)（195例，44.12%），少數(shù)不良反應(yīng)未好轉(zhuǎn)（2 例，0.45%），轉(zhuǎn)入上一級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步治療，另有2 例（0.45%）經(jīng)處理后因患者離開，未到醫(yī)院復(fù)診而轉(zhuǎn)歸情況不詳 。

2.7 不良反應(yīng)上報(bào)人員情況所有不良反應(yīng)均由護(hù)士上報(bào)到藥學(xué)部門，再由臨床藥師核查后統(tǒng)一上報(bào)到國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)發(fā)生類型分析藥品不良反應(yīng)是藥品固有特性所引起的，任何藥物都有可能引起不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良反應(yīng)是指藥物引起以下情形之一的反應(yīng)，包括導(dǎo)致死亡，危及生命，致癌、致畸、致缺陷，導(dǎo)致顯著的或永久的肢體傷殘或者器官功能損傷，導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長，導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。新的不良反應(yīng)是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)和說明書中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的，按照新的藥品不良反應(yīng)處理[2]。在上報(bào)的442 例不良反應(yīng)中，新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)共177 例，達(dá)到40%，其中新的不良反應(yīng)共65 例（14.71%），嚴(yán)重的112 例（25.34%），明顯高于國內(nèi)平均水平。自2004 年到2021 年國內(nèi)新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)以2018 年為最高，達(dá)到33.1%[3-4]。

3.2 不良反應(yīng)發(fā)生與性別年齡分析上報(bào)的不良反應(yīng)從性別分布看，女性發(fā)生242 例（54.75%），男性發(fā)生200例（45.25%），女性發(fā)生率顯著高于男性，這可能與女性的身體機(jī)能對(duì)藥物的耐受性和體內(nèi)代謝等方面與男性存在差異有一定關(guān)系[5]，且女性的特殊生理時(shí)段的身體機(jī)能變化如月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期、圍絕經(jīng)期等會(huì)導(dǎo)致藥物的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)發(fā)生變化，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生。從年齡分布來看，以兒童及老人發(fā)生率較高，兒童共發(fā)生93 例（21.04%），大于60 歲以上老人共發(fā)生89 例（20.14%），其他年齡段基本均衡，這是由這兩個(gè)特殊年齡段的生理機(jī)能所決定的。藥物作用的強(qiáng)弱與血藥濃度呈正相關(guān)，而血藥濃度的高低取決于藥物的吸收及消除。兒童各器官系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，對(duì)藥物的屏障機(jī)制尚未完全建立，會(huì)導(dǎo)致藥物進(jìn)入血液甚至分布各組織器官的藥物量明顯增多，且兒童的代謝和排泄器官尚未發(fā)育完全，會(huì)使藥物消除速度減慢，最終致血液中藥物濃度過高，使藥物作用增強(qiáng)。同時(shí)許多藥物缺乏兒童藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其有效性、安全性多為成人藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的外推，亦是導(dǎo)致兒童易發(fā)生不良反應(yīng)的原因[6]。老年人由于身體機(jī)能下降，尤其肝腎功能的降低，致使藥物消除速度減慢而血液濃度升高誘發(fā)不良反應(yīng)，且老年人常并發(fā)多種疾病，同時(shí)使用多種藥物，藥物間相互作用增多，亦是藥物不良反應(yīng)多發(fā)的原因。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)充分考慮患者的生理特點(diǎn)、基礎(chǔ)疾病等，選擇適合于患者使用的藥物劑型、給藥途徑，根據(jù)患者機(jī)體條件調(diào)整給藥劑量，同時(shí)減少用藥品種數(shù)，做到個(gè)體化給藥[7]。

3.3 不良反應(yīng)發(fā)生與給藥途徑分析在442 例不良反應(yīng)中，靜脈輸注給藥發(fā)生不良反應(yīng)的比例高達(dá)90.95%，其余給藥途徑僅9.05%。靜脈給藥注射液的pH、不溶性微粒、滲透壓、輔料、內(nèi)毒素以及患者個(gè)體差異、給藥速度等均可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[5]，且靜脈給藥藥物避開吸收環(huán)節(jié)，使藥物直接達(dá)到血液循環(huán)甚至各組織器官的速度加快，起效速度快，患者、家屬及醫(yī)生為追求較快的治療效果，更傾向于靜脈給藥，在發(fā)揮快速治療作用的同時(shí)亦使不良反應(yīng)快速呈現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織推薦的合理給藥原則為“能口服不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射不靜脈滴注”，因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)盡量減少靜脈給藥[8]，以減少因靜脈給藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生。

3.4 不良反應(yīng)發(fā)生與藥物劑型分析在所有藥物劑型中，以注射給藥類制劑粉針劑214 例（48.43%）和注射劑198例（44.80%）發(fā)生不良反應(yīng)比例最高，這與藥物給藥途徑發(fā)生比例相符。

3.5 不良反應(yīng)發(fā)生與藥品種類分析云南省楚雄州姚安縣醫(yī)院內(nèi)10 年來不良反應(yīng)上報(bào)率最高的藥物為抗感染藥，共242 例（54.75%），其次為中藥制劑66 例（14.93%），其余種類藥物不良反應(yīng)共計(jì)134 例（30.32%）?？垢腥舅幬镏幸郧嗝顾仡愃幬锇l(fā)生率最高，共99 例（40.91%），其中又以注射用阿洛西林鈉發(fā)生率最高，共9 0 例（90.91%），注射用阿洛西林鈉為半合成青霉素，因其抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、療效確切，同時(shí)耐受性好，在臨床上被廣泛應(yīng)用[9]。在上報(bào)的不良反應(yīng)中，阿洛西林鈉引發(fā)的不良反應(yīng)共90 例，嚴(yán)重不良反應(yīng)31 例，新的不良反應(yīng)14 例，其中新的嚴(yán)重的14 例，其涉及的組織器官包括皮膚及其附件、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、全身性損害和其他，其中以皮膚及附件涉及數(shù)量最多，共80 例。因此，應(yīng)規(guī)范使用阿洛西林鈉，在應(yīng)用過程中應(yīng)密切觀察患者，減少和避免不良反應(yīng)的發(fā)生。頭孢菌素類不良反應(yīng)共發(fā)生76 例（31.04%），涉及多個(gè)頭孢菌素類藥物。臨床在使用抗菌藥物過程中，應(yīng)按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的規(guī)定，嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物使用指征，規(guī)范用藥療程，根據(jù)藥敏結(jié)果合理選擇抗菌藥物并及時(shí)評(píng)估抗菌療效，做到無適應(yīng)證或相關(guān)檢查結(jié)果不輕易用藥，是減少不良反應(yīng)的有效手段[10-11]。

上報(bào)率第二的藥物類別為中藥制劑，中藥制劑成分復(fù)雜，多為復(fù)方制劑，且該類藥物的說明書中不良反應(yīng)部分多為尚不明確[12]，進(jìn)入體內(nèi)后容易誘發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生。臨床醫(yī)師在使用中藥注射劑時(shí)，應(yīng)注意藥物配伍禁忌，功能相近的2 種注射液應(yīng)避免聯(lián)用，如必須聯(lián)用，則需根據(jù)患者體質(zhì)及疾病特點(diǎn)控制使用劑量，延長間隔時(shí)間，注意觀察用藥后不良反應(yīng)，并作好用藥監(jiān)護(hù)，同時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照說明書相關(guān)規(guī)定操作[13]。

3.6 不良反應(yīng)發(fā)生與累及器官系統(tǒng)分析上報(bào)的不良反應(yīng)中，主要累及的器官系統(tǒng)為皮膚及其附件，共322 例，占到上報(bào)不良反應(yīng)的64.79%，與國內(nèi)主要不良反應(yīng)發(fā)生器官系統(tǒng)為消化系統(tǒng)不相符，原因可能與皮膚及其附件不良反應(yīng)較易被患者發(fā)現(xiàn)有關(guān)，也與醫(yī)院應(yīng)用藥物結(jié)構(gòu)中抗感染藥物占不良反應(yīng)發(fā)生率首位有關(guān)，因抗感染藥物較易誘發(fā)過敏反應(yīng)，而過敏反應(yīng)又以皮膚及其附件過敏反應(yīng)最為常見。全身性損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及其他不良反應(yīng)總發(fā)生率共為35.21%，對(duì)肝腎及造血系統(tǒng)損傷未見上報(bào)，可能是因?yàn)楦文I損傷、造血功能異常及遠(yuǎn)期的后遺效應(yīng)等潛在的傷害往往容易被忽略而造成漏報(bào)[14]。

3.7 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況分析經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后痊愈及好轉(zhuǎn)的不良反應(yīng)占到不良反應(yīng)上報(bào)率的99.1%，未好轉(zhuǎn)或不詳僅0.9%，未發(fā)生死亡病例。意味著院內(nèi)醫(yī)務(wù)人員對(duì)不良反應(yīng)有及時(shí)應(yīng)對(duì)和處理的能力，將不良反應(yīng)對(duì)患者的傷害程度降至最低。

3.8 不良反應(yīng)上報(bào)人員情況分析云南省楚雄州姚安縣醫(yī)院內(nèi)所有不良反應(yīng)均由護(hù)士上報(bào)到藥學(xué)部，再由藥學(xué)部核查后統(tǒng)一上報(bào)國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心。護(hù)士是藥物治療的執(zhí)行者，亦是在藥物治療過程中與患者接觸時(shí)間最長的醫(yī)務(wù)人員，因此最易發(fā)現(xiàn)藥物治療過程中的不良反應(yīng)。但同時(shí)也說明醫(yī)院不良反應(yīng)監(jiān)測和報(bào)告體系尚不完善：其一，作為縣一級(jí)醫(yī)院，院內(nèi)臨床藥師嚴(yán)重不足，尚不能進(jìn)入臨床一線進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)工作，不能有效參與到不良反應(yīng)監(jiān)測過程中；其二，醫(yī)院對(duì)不良反應(yīng)監(jiān)測的管理、宣傳、培訓(xùn)力度不足，使醫(yī)務(wù)工作者對(duì)不良反應(yīng)重視度不夠，不能積極參與到不良反應(yīng)監(jiān)測及上報(bào)工作中。

4 總結(jié)

不良反應(yīng)上報(bào)能有效實(shí)現(xiàn)對(duì)上市后藥品的監(jiān)督和管理，有利于藥品信息的完善和指導(dǎo)臨床合理用藥工作。作為不發(fā)達(dá)地區(qū)的縣一級(jí)醫(yī)院，臨床藥師臨床參與度嚴(yán)重不足，藥物的規(guī)范化、合理化應(yīng)用尚需進(jìn)一步完善，通過對(duì)云南省楚雄州姚安縣醫(yī)院內(nèi)10 年來不良反應(yīng)上報(bào)的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)醫(yī)院臨床工作中的不足，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)合理用藥監(jiān)管及不良反應(yīng)上報(bào)監(jiān)督，積極促進(jìn)醫(yī)師、護(hù)士和藥師團(tuán)隊(duì)的溝通協(xié)作，從各自專業(yè)出發(fā)，關(guān)注患者的用藥全程，指導(dǎo)臨床合理用藥，保障患者健康權(quán)益。