王新萍,高 垚
(1.楚雄州姚安縣人民醫(yī)院藥劑科,云南 楚雄 675300;2.楚雄醫(yī)藥高等??茖W(xué)校藥學(xué)系,云南 楚雄 675005)
我國《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》(衛(wèi)生部第81 號(hào)令)對(duì)藥品不良反應(yīng)的定義是:合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[1]。不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)可對(duì)臨床應(yīng)用藥物過程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)實(shí)現(xiàn)及時(shí)、有效的監(jiān)督,上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心,通過國家整體層面整合分析,發(fā)現(xiàn)藥物應(yīng)用過程中存在的問題,尤其利于發(fā)現(xiàn)一些新的、罕見的、嚴(yán)重的不良反應(yīng),以達(dá)到宏觀調(diào)控藥物合理使用的目的,減少因藥物導(dǎo)致的不良事件發(fā)生。本文就楚雄州姚安縣醫(yī)院2011 至2021 年上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的病例進(jìn)行回顧性分析,以期發(fā)現(xiàn)醫(yī)院在不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及臨床用藥過程中存在的問題及不足,為不良反應(yīng)上報(bào)及臨床合理用藥提供參考。
1.1 方法從國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心導(dǎo)出楚雄州姚安縣醫(yī)院自2011 至2021 年10 年間上報(bào)的藥品不良反應(yīng)共442 例,使用Microsoft Excel 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,從不良反應(yīng)類型、患者性別年齡、發(fā)生不良反應(yīng)的藥物給藥途徑、藥物劑型、藥物種類、不良反應(yīng)累及器官系統(tǒng)、發(fā)生不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸情況、不良反應(yīng)上報(bào)人員情況等多個(gè)維度進(jìn)行回顧性分析。
1.2 資料442 例不良反應(yīng)報(bào)告的性別及年齡分布情況:從性別分布情況看,發(fā)生不良反應(yīng)的女性多于男性。從年齡構(gòu)成看,1~10 歲的兒童及>60 歲的老人不良反應(yīng)發(fā)生比例顯著高于其他各年齡段,見表1。
表1 不同年齡段及性別不良反應(yīng)分布表
2.1 不良反應(yīng)類型基本情況上報(bào)的442 例不良反應(yīng)中,其中一般不良反應(yīng)累計(jì)有330 例(74.66%),嚴(yán)重的112例(25.34%),其中嚴(yán)重危及生命的3 例。新的不良反應(yīng)共65 例(14.71%),其中新的一般不良反應(yīng)13 例,新的嚴(yán)重不良反應(yīng)52 例。
2.2 不良反應(yīng)報(bào)告的給藥途徑分布情況442 例不良反應(yīng)中,靜脈輸注引發(fā)的不良反應(yīng)總共高達(dá)402 例,比率達(dá)90.95%,其中靜脈滴注引發(fā)不良反應(yīng)共385 例(87.10%),靜脈注射11 例(2.49%),泵內(nèi)注射6 例(1.36%),所以,其次是口服給藥,共29 例(6.56%),肌內(nèi)注射4 例(0.91%),皮內(nèi)注射2 例(0.45%),吸入給藥2 例(0.45%),經(jīng)眼給藥2 例(0.45%),羊膜腔給藥1 例(0.21%)。
2.3 不良反應(yīng)報(bào)告的藥物劑型分布情況不良反應(yīng)報(bào)告的藥物劑型中,粉針劑和注射劑兩項(xiàng)占比最高,是引發(fā)不良反應(yīng)的主要藥物劑型,見表2。
表2 不良反應(yīng)報(bào)告的藥物劑型分布表
2.4 不良反應(yīng)報(bào)告的藥品種類
2.4.1 不良反應(yīng)報(bào)告與藥物類別分布情況根據(jù)《新編藥物學(xué)》(第18 版)藥物分類[2],引發(fā)姚安縣人民不良反應(yīng)的藥物類別依次為抗感染藥246 例(54.98%),中藥制劑66 例(14.93%),維生素類21 例(4.75%),主要作用于心血管系統(tǒng)的藥物18 例(4.07%)。除此之外,還涉及非甾體類抗炎藥、性激素類藥物、主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、主要作用于子宮平滑肌藥物等共14 個(gè)類別,前10個(gè)藥品類別分布情況見表3。
表3 引發(fā)不良反應(yīng)的藥品種類分布表
2.4.2 不良反應(yīng)報(bào)告的抗感染藥物種類分布情況發(fā)生例數(shù)最多的為抗感染藥,共涉及11 個(gè)品類,不良反應(yīng)發(fā)生率最高的抗感染藥為青霉素類99 例(40.91%),其次為頭孢菌素類76 例(31.40%),其他引發(fā)不良反應(yīng)的抗感染藥物種類,見表4。青霉素類各藥物不良反應(yīng)分布情況見表5。頭孢菌素類各個(gè)藥物不良反應(yīng)分布情況見表6。
表4 引發(fā)不良反應(yīng)的抗感染藥物種類分布表
表5 青霉素類藥物不良反應(yīng)分布表
表6 頭孢菌素類藥物不良反應(yīng)分布表
2.4.3 不良反應(yīng)報(bào)告中藥制劑分布情況中藥制劑中引發(fā)不良反應(yīng)共66 例,占上報(bào)不良反應(yīng)總數(shù)的14.93%,其中清開靈注射液32 例,丹參注射液19 例,共占到中藥不良反應(yīng)發(fā)生率的77.27%,其余引發(fā)不良反應(yīng)的藥物有參麥注射液、喜炎平注射液、紅花注射液等共10 種中藥制劑。
2.5 不良反應(yīng)累及的器官系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)參照《世界衛(wèi)生組織(WHO)藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》的分類方法進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。442 例不良反應(yīng)中,累及皮膚及其附件的達(dá)322 例(64.79%),主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、局部水腫、皮膚潮紅;其次是全身性損害,表現(xiàn)為面色、口唇發(fā)紺或蒼白、全身大汗、畏寒、肢冷、四肢乏力、冰冷等癥;其他不良反應(yīng)還表現(xiàn)出中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及其他器官系統(tǒng)癥狀。見表7。
表7 不良反應(yīng)累及器官系統(tǒng)分布及主要臨床表現(xiàn)
2.6 不良反應(yīng)報(bào)告轉(zhuǎn)歸情況多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生后經(jīng)停藥、對(duì)癥治療后可以痊愈(243 例,54.98%)或好轉(zhuǎn)(195例,44.12%),少數(shù)不良反應(yīng)未好轉(zhuǎn)(2 例,0.45%),轉(zhuǎn)入上一級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步治療,另有2 例(0.45%)經(jīng)處理后因患者離開,未到醫(yī)院復(fù)診而轉(zhuǎn)歸情況不詳 。
2.7 不良反應(yīng)上報(bào)人員情況所有不良反應(yīng)均由護(hù)士上報(bào)到藥學(xué)部門,再由臨床藥師核查后統(tǒng)一上報(bào)到國家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。
3.1 不良反應(yīng)發(fā)生類型分析藥品不良反應(yīng)是藥品固有特性所引起的,任何藥物都有可能引起不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良反應(yīng)是指藥物引起以下情形之一的反應(yīng),包括導(dǎo)致死亡,危及生命,致癌、致畸、致缺陷,導(dǎo)致顯著的或永久的肢體傷殘或者器官功能損傷,導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長,導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件,如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。新的不良反應(yīng)是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)和說明書中已有描述,但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的,按照新的藥品不良反應(yīng)處理[2]。在上報(bào)的442 例不良反應(yīng)中,新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)共177 例,達(dá)到40%,其中新的不良反應(yīng)共65 例(14.71%),嚴(yán)重的112 例(25.34%),明顯高于國內(nèi)平均水平。自2004 年到2021 年國內(nèi)新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)以2018 年為最高,達(dá)到33.1%[3-4]。
3.2 不良反應(yīng)發(fā)生與性別年齡分析上報(bào)的不良反應(yīng)從性別分布看,女性發(fā)生242 例(54.75%),男性發(fā)生200例(45.25%),女性發(fā)生率顯著高于男性,這可能與女性的身體機(jī)能對(duì)藥物的耐受性和體內(nèi)代謝等方面與男性存在差異有一定關(guān)系[5],且女性的特殊生理時(shí)段的身體機(jī)能變化如月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期、圍絕經(jīng)期等會(huì)導(dǎo)致藥物的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)發(fā)生變化,導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生。從年齡分布來看,以兒童及老人發(fā)生率較高,兒童共發(fā)生93 例(21.04%),大于60 歲以上老人共發(fā)生89 例(20.14%),其他年齡段基本均衡,這是由這兩個(gè)特殊年齡段的生理機(jī)能所決定的。藥物作用的強(qiáng)弱與血藥濃度呈正相關(guān),而血藥濃度的高低取決于藥物的吸收及消除。兒童各器官系統(tǒng)尚未發(fā)育完全,對(duì)藥物的屏障機(jī)制尚未完全建立,會(huì)導(dǎo)致藥物進(jìn)入血液甚至分布各組織器官的藥物量明顯增多,且兒童的代謝和排泄器官尚未發(fā)育完全,會(huì)使藥物消除速度減慢,最終致血液中藥物濃度過高,使藥物作用增強(qiáng)。同時(shí)許多藥物缺乏兒童藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),其有效性、安全性多為成人藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的外推,亦是導(dǎo)致兒童易發(fā)生不良反應(yīng)的原因[6]。老年人由于身體機(jī)能下降,尤其肝腎功能的降低,致使藥物消除速度減慢而血液濃度升高誘發(fā)不良反應(yīng),且老年人常并發(fā)多種疾病,同時(shí)使用多種藥物,藥物間相互作用增多,亦是藥物不良反應(yīng)多發(fā)的原因。因此,臨床醫(yī)師應(yīng)充分考慮患者的生理特點(diǎn)、基礎(chǔ)疾病等,選擇適合于患者使用的藥物劑型、給藥途徑,根據(jù)患者機(jī)體條件調(diào)整給藥劑量,同時(shí)減少用藥品種數(shù),做到個(gè)體化給藥[7]。
3.3 不良反應(yīng)發(fā)生與給藥途徑分析在442 例不良反應(yīng)中,靜脈輸注給藥發(fā)生不良反應(yīng)的比例高達(dá)90.95%,其余給藥途徑僅9.05%。靜脈給藥注射液的pH、不溶性微粒、滲透壓、輔料、內(nèi)毒素以及患者個(gè)體差異、給藥速度等均可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[5],且靜脈給藥藥物避開吸收環(huán)節(jié),使藥物直接達(dá)到血液循環(huán)甚至各組織器官的速度加快,起效速度快,患者、家屬及醫(yī)生為追求較快的治療效果,更傾向于靜脈給藥,在發(fā)揮快速治療作用的同時(shí)亦使不良反應(yīng)快速呈現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織推薦的合理給藥原則為“能口服不肌內(nèi)注射,能肌內(nèi)注射不靜脈滴注”,因此,醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)盡量減少靜脈給藥[8],以減少因靜脈給藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生。
3.4 不良反應(yīng)發(fā)生與藥物劑型分析在所有藥物劑型中,以注射給藥類制劑粉針劑214 例(48.43%)和注射劑198例(44.80%)發(fā)生不良反應(yīng)比例最高,這與藥物給藥途徑發(fā)生比例相符。
3.5 不良反應(yīng)發(fā)生與藥品種類分析云南省楚雄州姚安縣醫(yī)院內(nèi)10 年來不良反應(yīng)上報(bào)率最高的藥物為抗感染藥,共242 例(54.75%),其次為中藥制劑66 例(14.93%),其余種類藥物不良反應(yīng)共計(jì)134 例(30.32%)??垢腥舅幬镏幸郧嗝顾仡愃幬锇l(fā)生率最高,共99 例(40.91%),其中又以注射用阿洛西林鈉發(fā)生率最高,共9 0 例(90.91%),注射用阿洛西林鈉為半合成青霉素,因其抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、療效確切,同時(shí)耐受性好,在臨床上被廣泛應(yīng)用[9]。在上報(bào)的不良反應(yīng)中,阿洛西林鈉引發(fā)的不良反應(yīng)共90 例,嚴(yán)重不良反應(yīng)31 例,新的不良反應(yīng)14 例,其中新的嚴(yán)重的14 例,其涉及的組織器官包括皮膚及其附件、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、全身性損害和其他,其中以皮膚及附件涉及數(shù)量最多,共80 例。因此,應(yīng)規(guī)范使用阿洛西林鈉,在應(yīng)用過程中應(yīng)密切觀察患者,減少和避免不良反應(yīng)的發(fā)生。頭孢菌素類不良反應(yīng)共發(fā)生76 例(31.04%),涉及多個(gè)頭孢菌素類藥物。臨床在使用抗菌藥物過程中,應(yīng)按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的規(guī)定,嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物使用指征,規(guī)范用藥療程,根據(jù)藥敏結(jié)果合理選擇抗菌藥物并及時(shí)評(píng)估抗菌療效,做到無適應(yīng)證或相關(guān)檢查結(jié)果不輕易用藥,是減少不良反應(yīng)的有效手段[10-11]。
上報(bào)率第二的藥物類別為中藥制劑,中藥制劑成分復(fù)雜,多為復(fù)方制劑,且該類藥物的說明書中不良反應(yīng)部分多為尚不明確[12],進(jìn)入體內(nèi)后容易誘發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生。臨床醫(yī)師在使用中藥注射劑時(shí),應(yīng)注意藥物配伍禁忌,功能相近的2 種注射液應(yīng)避免聯(lián)用,如必須聯(lián)用,則需根據(jù)患者體質(zhì)及疾病特點(diǎn)控制使用劑量,延長間隔時(shí)間,注意觀察用藥后不良反應(yīng),并作好用藥監(jiān)護(hù),同時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照說明書相關(guān)規(guī)定操作[13]。
3.6 不良反應(yīng)發(fā)生與累及器官系統(tǒng)分析上報(bào)的不良反應(yīng)中,主要累及的器官系統(tǒng)為皮膚及其附件,共322 例,占到上報(bào)不良反應(yīng)的64.79%,與國內(nèi)主要不良反應(yīng)發(fā)生器官系統(tǒng)為消化系統(tǒng)不相符,原因可能與皮膚及其附件不良反應(yīng)較易被患者發(fā)現(xiàn)有關(guān),也與醫(yī)院應(yīng)用藥物結(jié)構(gòu)中抗感染藥物占不良反應(yīng)發(fā)生率首位有關(guān),因抗感染藥物較易誘發(fā)過敏反應(yīng),而過敏反應(yīng)又以皮膚及其附件過敏反應(yīng)最為常見。全身性損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及其他不良反應(yīng)總發(fā)生率共為35.21%,對(duì)肝腎及造血系統(tǒng)損傷未見上報(bào),可能是因?yàn)楦文I損傷、造血功能異常及遠(yuǎn)期的后遺效應(yīng)等潛在的傷害往往容易被忽略而造成漏報(bào)[14]。
3.7 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況分析經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后痊愈及好轉(zhuǎn)的不良反應(yīng)占到不良反應(yīng)上報(bào)率的99.1%,未好轉(zhuǎn)或不詳僅0.9%,未發(fā)生死亡病例。意味著院內(nèi)醫(yī)務(wù)人員對(duì)不良反應(yīng)有及時(shí)應(yīng)對(duì)和處理的能力,將不良反應(yīng)對(duì)患者的傷害程度降至最低。
3.8 不良反應(yīng)上報(bào)人員情況分析云南省楚雄州姚安縣醫(yī)院內(nèi)所有不良反應(yīng)均由護(hù)士上報(bào)到藥學(xué)部,再由藥學(xué)部核查后統(tǒng)一上報(bào)國家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。護(hù)士是藥物治療的執(zhí)行者,亦是在藥物治療過程中與患者接觸時(shí)間最長的醫(yī)務(wù)人員,因此最易發(fā)現(xiàn)藥物治療過程中的不良反應(yīng)。但同時(shí)也說明醫(yī)院不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告體系尚不完善:其一,作為縣一級(jí)醫(yī)院,院內(nèi)臨床藥師嚴(yán)重不足,尚不能進(jìn)入臨床一線進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)工作,不能有效參與到不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)過程中;其二,醫(yī)院對(duì)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的管理、宣傳、培訓(xùn)力度不足,使醫(yī)務(wù)工作者對(duì)不良反應(yīng)重視度不夠,不能積極參與到不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及上報(bào)工作中。
不良反應(yīng)上報(bào)能有效實(shí)現(xiàn)對(duì)上市后藥品的監(jiān)督和管理,有利于藥品信息的完善和指導(dǎo)臨床合理用藥工作。作為不發(fā)達(dá)地區(qū)的縣一級(jí)醫(yī)院,臨床藥師臨床參與度嚴(yán)重不足,藥物的規(guī)范化、合理化應(yīng)用尚需進(jìn)一步完善,通過對(duì)云南省楚雄州姚安縣醫(yī)院內(nèi)10 年來不良反應(yīng)上報(bào)的回顧性分析,發(fā)現(xiàn)醫(yī)院臨床工作中的不足,應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)合理用藥監(jiān)管及不良反應(yīng)上報(bào)監(jiān)督,積極促進(jìn)醫(yī)師、護(hù)士和藥師團(tuán)隊(duì)的溝通協(xié)作,從各自專業(yè)出發(fā),關(guān)注患者的用藥全程,指導(dǎo)臨床合理用藥,保障患者健康權(quán)益。