308 nm 準分子光聯(lián)合小劑量白細胞介素 -2 治療斑禿20 例療效觀察

徐剛林，楊珮珮，柳夢婷

（荊門市第二人民醫(yī)院皮膚科，湖北 荊門 448000）

斑禿是一種常見的自身免疫性、炎癥性、非瘢痕性脫發(fā)。通常表現(xiàn)為突然發(fā)生的局限性斑塊狀脫發(fā)，少數(shù)患者病情嚴重，脫發(fā)可累及整個頭皮，甚至全身的被毛。雖然已經(jīng)提出了許多斑禿的治療手段，但由于不良反應(yīng)較多、療效有限及停藥后復(fù)發(fā)率高等因素限制了使用。本研究采用308 nm 準分子光聯(lián)合小劑量白細胞介素 -2（interleukin-2，IL-2）治療斑禿患者，取得了較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料選取2020 年12 月至2021 年9 月荊門市第二人民醫(yī)院皮膚科就診的40 例斑禿患者，按隨機數(shù)字表法分成對照組和治療組，各20 例。對照組患者中男6 例，女14 例；平均年齡（35.6±4.78）歲；治療組患者中男8 例，女12 例，平均年齡（34.3±5.61）歲。兩組患者的性別、年齡、斑禿嚴重程度相比差異均統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。納入標準：①患者年齡≥18 歲；②符合斑禿診斷標準[1]并已臨床確診；③脫發(fā)面積＜50%，經(jīng)常規(guī)治療無效；④近1 月未系統(tǒng)性或局部使用藥物治療。排除標準：①假性斑禿與瘢痕性脫發(fā)；②治療區(qū)域有其他皮膚??；③嚴重的心、肺、肝、腎功能障礙患者；④有自身免疫性疾病和其他紫外線可誘發(fā)加重的疾病者；⑤有嚴重感染者；⑥有活動性惡性腫瘤或惡性腫瘤史者；⑦艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎和結(jié)核病患者；⑧有精神疾病等無法配合完成治療者；⑨對紫外線照射過敏者。本研究經(jīng)荊門市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過?；颊呒凹覍僦橥獠⒑炇鹬橥鈺?。

1.2 方法對照組選用普門308 準分子光治療儀（深圳普門科技有限公司，粵械注準20162260940，型號carnation-58）對斑禿皮損進行照射治療，治療前測定最小紅斑量，根據(jù)最小紅斑量確定患者的首次照射劑量，一般首次照射劑量100～200 mJ/cm2，首次照射后根據(jù)皮膚是否發(fā)生紅斑、水皰或灼痛等不良反應(yīng)調(diào)整下次照射劑量，如紅斑持續(xù)時間短于24 h，下一次照射劑量增加25～50 mJ/cm2；如紅斑持續(xù)24～48 h 可維持原照射劑量；如紅斑持續(xù)時間超過48 h，需將照射劑量降低25～50 mJ/cm2；如照射后皮損部位出現(xiàn)水皰、瘙癢、脫屑等癥狀，需延遲至所有癥狀基本消退后再治療，并將照射劑量降低100 mJ/cm2。同時由4名醫(yī)師觀察照射后的反應(yīng)，至少有2 名觀察員一致決定下一次的治療劑量。治療過程中全程佩戴遮光鏡，每周治療2 次，連續(xù)治療12 周。治療組在對照組的基礎(chǔ)上同時使用注射用重組人白細胞介素2（北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字S19991010，規(guī)格：100 萬IU）100 萬IU/次，1 次/2 d，連續(xù)使用2 周，休息2 周，進行3 個循環(huán)，共12 周。盡管注射劑量較低，但在用藥過程中仍需注意觀察患者有無發(fā)熱、寒顫、惡心、嘔吐、低血壓等癥狀，如出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)及時停藥觀察，同時應(yīng)動態(tài)監(jiān)測腎功能水平。分別在治療4 周、治療12 周觀察頭發(fā)生長情況及不良反應(yīng)，治療12 周復(fù)查腎功能，治療后3 個月隨訪（圖1～3）。

圖1 1 例18 歲的男性患者治療前后的頭發(fā)生長狀況

圖3 1 例21 歲的女性患者治療前后的頭發(fā)生長狀況

1.3 療效判定標準采用國際通用脫發(fā)嚴重程度工具（Severity of Alopecia Tool，SALT）評分來評估受試者治療前后的脫發(fā)面積[2]。將頭皮分為以下4 個區(qū)域：頭頂部占頭皮表面積的40%；頭皮右側(cè)占頭皮表面積的18%；頭皮左側(cè)占頭皮表面積的18%；頭皮后部占頭皮表面積的24%。上述4 個區(qū)域所對應(yīng)的分數(shù)為40 分，18 分，18 分，24 分。再依次對每個區(qū)域的脫發(fā)情況行進一步評估，確定各個區(qū)域的幾何中心，以該中心為中心做水平線和垂直線，這兩條垂直相交線又將該區(qū)域劃分出4 個次級區(qū)域，依據(jù)患者的具體情況進行評分，4 個區(qū)域的分數(shù)總和即SALT 評分，總分值100 分（圖4）。痊愈：全部有終毛長出，其密度及色澤同正常毛發(fā)，拉發(fā)試驗（即患者3 天內(nèi)不洗發(fā)，以拇指和示指拉起一束頭發(fā)，大約五六十根，輕輕向外拉，計數(shù)拔下的毛發(fā)數(shù)，＞6 根為陽性結(jié)果，提示有活動性脫發(fā)，反之則為陰性）[1]陰性；顯效：普遍有毳毛長出，頭發(fā)再生率≥50%，毛發(fā)停止脫落，拉發(fā)試驗陰性；好轉(zhuǎn)：普遍有毳毛長出，頭發(fā)再生率＜50%，毛發(fā)停止脫落，拉發(fā)試驗陰性或者陽性；無效：無或僅有少許毳毛生長。頭發(fā)再生率=[（治療前SALT評分- 治療后SALT 評分）/治療前SALT 評分]×100%。將治療12 周作為治療終點，評價兩組達到SALT50 的例數(shù)差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖4 SALT 評分每個次級區(qū)域占比示意圖

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)方法，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效本研究將治療終點（12 周）時，治療組和對照組各20 例受試者是否達到SALT50 進行分析，結(jié)果見圖5、表1，治療組達到SALT50 例數(shù)與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.286P＜0.05）。

表1 兩組患者療效比較

圖5 治療組與對照組受試者SALT 改善率與分布情況

2.2 不良反應(yīng)治療組有1 例出現(xiàn)皮膚紅斑、瘙癢，1 例出現(xiàn)水皰、遺留色沉，經(jīng)減少照射劑量后均好轉(zhuǎn)，未影響繼續(xù)治療。對照組治療過程中未見明顯不良反應(yīng)。所有受試者均未出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫等類感冒樣癥狀，且治療前后腎功能均未見明顯異常。

2.3 隨訪結(jié)果治療后3 個月進行隨訪，治療組20 例全部隨訪，復(fù)發(fā)1 例。對照組失訪1 例，復(fù)發(fā)3 例。

3 討論

斑禿是一種常見的T 細胞介導(dǎo)的攻擊毛囊并導(dǎo)致脫發(fā)的自身免疫性疾病。其病因尚未完全闡明，目前認為是由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用所致[1]，其中生長期毛囊免疫赦免的丟失被廣泛認為在斑禿的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用。斑禿的組織學(xué)特征為毛囊周圍密集的T 淋巴細胞浸潤，主要為CD4+和CD8+T 淋巴細胞，可以攻擊毛囊上皮細胞導(dǎo)致毛囊營養(yǎng)不良和早期過渡到毛囊退化階段。目前斑禿治療方案很多，但還沒有FDA 批準的治療方法，糖皮質(zhì)激素是最常用的治療方案，但其諸多的不良反應(yīng)限制了使用，近年來新的治療方案正在積極開發(fā)，其中包括各種Janus激酶抑制劑、308 nm 準分子光/激光、IL-2、IL-17 和富血小板血漿等[3]。

308 nm 準分子光是一種純度較高的中波紫外線，具有較強的免疫調(diào)節(jié)作用。相較于其他光療法，其優(yōu)勢在于低紫外線劑量暴露、更短的治療時間，最主要的是基于準分子光療法關(guān)于靶向照射的概念，選擇性照射受累部位，而對周圍正常皮膚影響不大，因此適合治療局限性皮膚病[4]。Moon 等[5]在使用308 nm 準分子激光治療動物AA 模型后進行組織病理學(xué)評估，提示經(jīng)準分子激光治療后毛囊周圍CD4+和CD8+T 細胞浸潤減少。308 nm 準分子激光可特異度作用于T 淋巴細胞并引發(fā)細胞凋亡，導(dǎo)致局部免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)，這在銀屑病、白癜風的治療中已經(jīng)得到證實[4]。新型非激光308 nm 準分子光，有更寬的照射區(qū)域，比準分子激光成本更低，可以選擇性發(fā)射高劑量的紫外線照射局部皮膚。目前廣泛認為308 nm 準分子光通過水溶性介質(zhì)（包括前列腺素E2、組胺順式尿酸、血小板活化因子、IL-4、IL-10 等）誘導(dǎo)T 細胞凋亡并發(fā)揮T 細胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)[6]。

1983 年，IL-2 被用來治療黑色素瘤和其他癌癥患者。多項個案研究和開放標簽試驗報道了低劑量IL-2治療丙肝相關(guān)性血管炎、移植物抗宿主病、1 型糖尿病、斑禿和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的安全性和有效性[7]。T 細胞介導(dǎo)的免疫增強和T 調(diào)節(jié)（T-regulatory，Treg）細胞缺失導(dǎo)致的免疫耐受破壞可能促進了斑禿的發(fā)生[8]。小劑量IL-2 治療自身免疫和炎癥性疾病的概念是受到IL-2 在Treg 細胞發(fā)育和功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用的啟發(fā)，這對維持免疫耐受至關(guān)重要[7]。有研究證實小劑量的IL-2 可通過促進Treg 細胞的招募在重度斑禿的治療中發(fā)揮作用[8]。2020 年，HE J 等用小劑量IL-2 治療SLE 發(fā)現(xiàn)在12 例伴有脫發(fā)的患者中有7 例脫發(fā)顯著改善，其作用被認為是基于上調(diào)免疫耐受誘導(dǎo)的Treg細胞和下調(diào)效應(yīng)T 細胞（包括輔助性T 細胞17 和濾泡輔助性T 細胞）[7]。一項52 周多中心前瞻性安慰劑對照研究證實小劑量IL-2 治療中重度斑禿臨床改善顯著，同時能提高Treg 細胞和NK 細胞活性[9]。

綜上所述，308 nm 準分子光與小劑量IL-2 均可以通過多種免疫機制內(nèi)源性抑制斑禿患者過度活躍的免疫反應(yīng)，鑒于308 nm 準分子光與小劑量IL-2 的不同作用途徑與作用機制，兩者在斑禿的治療中可能存在一定的協(xié)同作用，本研究旨在觀察兩者聯(lián)合使用治療斑禿的臨床療效與安全性。本研究結(jié)果顯示，308 nm 準分子光聯(lián)合小劑量IL-2 治療斑禿的頭發(fā)再生率明顯優(yōu)于單獨使用小劑量IL-2（P＜0.05）（見圖2），提示二者具有協(xié)同作用，能夠提高治療效果。同時療效分析還需考慮疾病的復(fù)發(fā)，通過3個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組的復(fù)發(fā)率較對照組低，提示聯(lián)合308 nm 準分子光治療斑禿可能有助于預(yù)防復(fù)發(fā)。單獨使用低劑量IL-2 治療斑禿，未發(fā)現(xiàn)有嚴重的不良反應(yīng)，提示低劑量IL-2 治療具有較好的安全性。相較于糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物，308 nm 和小劑量IL-2 治療無嚴重不良反應(yīng)，紅斑、水皰、類感冒樣癥狀等不良反應(yīng)多為一過性，在減少照射劑量或暫停治療后均能改善，暫未發(fā)現(xiàn)遠期不良影響。本研究也存在一定的不足，包括治療僅持續(xù)了12 周，隨訪時間較短，長期影響尚不清楚，且樣本量較少，尚需要進一步擴大樣本研究以及對308 nm 準分子光與小劑量IL-2 協(xié)同機制的深入探索。

圖2 1 例47 歲的男性患者治療前后的頭發(fā)生長狀況

綜上所述，308 nm 準分子光聯(lián)合低劑量IL-2 治療斑禿具有良好的療效和較高的安全性，為傳統(tǒng)治療方法療效欠佳的斑禿治療提供了新途徑，同時為其他自身免疫性及炎癥性皮膚病的治療提供了新思路。