ADIPOQ G276T 與中國人群代謝綜合征關(guān)系的Meta 分析

劉帥妹，李孟蘭，林 寧，吳玉璘，2*

（1.江蘇省衛(wèi)生健康發(fā)展研究中心中心實(shí)驗(yàn)室；2.國家衛(wèi)健委計(jì)劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測中心，江蘇 南京 210036）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組以肥胖、高血糖、血脂異常和高血壓等聚集發(fā)病、嚴(yán)重影響機(jī)體健康的復(fù)雜代謝紊亂癥候群[1]。MS 的發(fā)生和發(fā)展受遺傳和環(huán)境的雙重影響，且具有遺傳易感性。據(jù)報(bào)道脂聯(lián)素水平的降低會增加MS 的風(fēng)險(xiǎn)[2]，而脂聯(lián)素由脂聯(lián)素基因（adiponectin，ADIPOQ）編碼，低脂聯(lián)素水平受脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性影響。目前關(guān)于ADIPOQ G276T 基因多態(tài)性與中國人群代謝綜合征的研究結(jié)果存在分歧，本研究采用meta 分析系統(tǒng)評價(jià)ADIPOQ G276T 基因多態(tài)性與中國人群代謝綜合征的相關(guān)性，為臨床提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)納入：①中國代謝綜合征人群；②ADIPOQ G276T 與代謝綜合征的病例對照研究；③研究ADIPOQ G276T 與代謝綜合征兩者的相關(guān)性；④同時(shí)提供代謝綜合征與健康對照的基因型頻數(shù)；⑤同一作者文獻(xiàn)選擇樣本量較大的研究。文獻(xiàn)排除：①資料提供不全；②Meta 分析、綜述及單純病例研究/報(bào)道等文獻(xiàn)等。

1.2 文獻(xiàn)檢索檢索數(shù)據(jù)庫包括：“PubMed、EMBASE、Web of Science、WanFang、CNKI、CBM 和VIP”等。英文檢索詞：“Adiponectin”or/and“ADIPOQ G276T（rs1501299）”or/and“gene polymorphism”and“metabolic syndrome”；中文檢索詞：“脂聯(lián)素基因”“rs1501299 基因多態(tài)性”和“代謝綜合征”，2021 年11 月30 日為檢索截止日期。

1.3 文獻(xiàn)篩選由2 名研究者同時(shí)且獨(dú)立的在上述中英文數(shù)據(jù)庫中對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

1.4 文獻(xiàn)資料提取參考PICOS[Participants（研究對象），Intervention（干預(yù)），Control（對照），Outcome（結(jié)局），Study design（研究設(shè)計(jì)）的縮寫]要素事先設(shè)計(jì)好資料提取表，主要包括：納入文獻(xiàn)的第一作者、基因分型的方法、代謝綜合征組和健康對照的樣本數(shù)量、基因型分布情況以及發(fā)表時(shí)間等內(nèi)容。對于不同意見，討論或請其他研究者來決定。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)根據(jù)總分在0 ～ 9 分的紐卡斯?fàn)?- 渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表[3]進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)?？偡帧? 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)顯示本研究納入文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，＜5 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，本研究未見納入。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用優(yōu)勢比（OR）及95%置信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。本研究分別計(jì)算五種模型合并效應(yīng)量：隱性比較模型TT vs.（GG+GT）、顯性比較模型（GT+TT）vs. GG、等位基因模型T vs. G、雜合比較模型GT vs. GG 和純合比較模型TT vs. GG，來評估中國人群代謝綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。若I2≥50%表明存在明顯異質(zhì)性，需要敏感度分析查找具體異質(zhì)性來源。若刪除其中一篇文獻(xiàn)后，整體I2＜50%，說明該文獻(xiàn)為異質(zhì)性的來源之一。最后剔除對照組P＜0.05 的研究，觀察剔除后總效應(yīng)與剔除前總效應(yīng)之間是否存在差異。利用Stata 軟件行統(tǒng)計(jì)分析，當(dāng)納入研究統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性Ph＜0.05 時(shí)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則采用固定效應(yīng)模型。本研究納入文獻(xiàn)大于10 篇，可采用Begg 漏斗圖和Egger 線性回歸法檢驗(yàn)偏倚情況，P＜0.05 提示存在發(fā)表偏倚，研究結(jié)果受發(fā)表偏移的影響的可能性較大，反之認(rèn)為不存在發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果文獻(xiàn)檢索共發(fā)現(xiàn)英文87 篇，中文720 篇，經(jīng)過剔除不相關(guān)文獻(xiàn)后還有英文7 篇，中文73篇，最后通過閱讀題目和文章摘要及剔除重復(fù)文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)20 篇，含英文4 篇，中文16 篇。病例組共5 705 例，對照組共6 413 例。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果納入的文獻(xiàn)發(fā)表在2004～2021 年?；蚍中偷姆椒ㄓ芯酆厦告?zhǔn)椒磻?yīng)限制性內(nèi)切酶長度多態(tài)性（PCR-RFLP）、TaqMan、連接酶檢測反應(yīng)技術(shù)（PCR-LDR）和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）共4 種。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià)得分，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征與NOS 得分

2.3 Meta 分析結(jié)果本研究共納入相關(guān)研究20 篇，由于各研究之間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Ph＜0.050），故這5種遺傳統(tǒng)計(jì)模型均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。最終結(jié)果顯示5 種模型總效應(yīng)顯示ADIPOQ rs1501299 與中國人群代謝綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性。根據(jù)不同基因分型方法進(jìn)行的亞組分析結(jié)果也表明此多態(tài)性位點(diǎn)與代謝綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，見表2。

表2 ADIPOQ G276T 基因多態(tài)性與中國人群代謝綜合征的相關(guān)性

2.4 異質(zhì)性分析ADIPOQ rs1501299 與中國人群代謝綜合征相關(guān)性的異質(zhì)性分析中5 種模型總的合并統(tǒng)計(jì)量的異質(zhì)性分別為90.2%、83.9%、80.8%、84.1%和88.2%，可見I2均大于50%，說明存在明顯異質(zhì)性。通過不同基因分型方法進(jìn)行異質(zhì)性的來源分析。在雜合比較模型中通過逐篇刪除納入文獻(xiàn)后異質(zhì)性并無明顯降低，說明異質(zhì)性并不來源于某一篇文獻(xiàn)。而在其他各模型中結(jié)果亦同雜合比較模型。

2.5 敏感度分析為了檢測每個(gè)研究對整體薈萃分析的影響，依次剔除一個(gè)研究或偏離哈迪-溫伯格（Hardy-Weinberg，HWE）法則的研究并觀察Ph值和I2值變化的方法進(jìn)行敏感度分析，來判斷異質(zhì)性的來源。首先剔除不符合HWE 檢驗(yàn)的武海亮[9]、黃鳳珍[10]和李奕平[21]等的研究，重新合并計(jì)算各模型效應(yīng)量無明顯改變。

2.6 發(fā)表偏移評估ADIPOQ rs1501299 這5 種基因遺傳模型的漏斗圖均基本對稱，說明不存在發(fā)表偏倚，詳見表3、圖1。

圖1 ADIPOQ G276T 基因多態(tài)性漏斗圖（GT vs. GG）

表3 ADIPOQ G276T 基因多態(tài)性位點(diǎn)Egger 檢驗(yàn)結(jié)果

3 討論

研究報(bào)道肥胖、睡眠時(shí)間、運(yùn)動不足、吸煙和飲酒等不良生活行為方式[24]以及壓力[25]等因素均是MS 的高危因素，而MS 一定程度上增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[26]。事實(shí)上，在與MS 相關(guān)的生活方式因素中，晝夜節(jié)律紊亂越來越常見，它通常會導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的改變足以促進(jìn)MS、炎癥和癌癥發(fā)生發(fā)展。隨著人們生活方式、出行方式及飲食方式的改變，使得MS 誘因不斷增多，造成代謝綜合征的患病率普遍增加，目前它是世界范圍內(nèi)非傳染性疾病的最大負(fù)擔(dān)[26]。據(jù)估計(jì)，全球MS 患者至少占1/4 全球總?cè)丝赱27]。近年來，我國MS 也成整體上升趨勢，一項(xiàng)針對我國31 省份的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)MS 患病率高達(dá)33.9%，顯示MS 已經(jīng)影響了我國超4 億成年人的身體健康[28]。MS 如果不及時(shí)治療，通常會發(fā)展成對人類健康有重大危害的更嚴(yán)重的疾病，如2 型糖尿病、心血管疾病、腦卒中及非酒精性脂肪肝等。MS 具有較強(qiáng)的遺傳傾向，是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用且發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜的疾病。ADIPOQ 在脂肪組織中合成，其具有抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)胰島素敏感度和抗炎等特性[29]，而ADIPOQ 基因多態(tài)性在MS 的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。

本研究共納入ADIPOQ G276T 基因多態(tài)性與中國人群代謝綜合征的相關(guān)性研究20篇，包括代謝綜合征組5 705例和健康對照組6 413 例。Meta 結(jié)果顯示ADIPOQ G276T 基因多態(tài)性與中國人群代謝綜合征無相關(guān)性，且根據(jù)基因分型的方法進(jìn)行的亞組分析也顯示兩者無相關(guān)性。一項(xiàng)2013年GAO 等[30]納入11 篇相關(guān)研究包含2 889 病例組和3 304對照組的Meta分析結(jié)果顯示ADIPOQ G276T基因多態(tài)性與中國人群代謝綜合征存在相關(guān)性，共與本研究結(jié)果存在分歧，分析原因可能是納入文獻(xiàn)的MS 人群與診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，且本研究的納入樣本量相對較大。對于其他關(guān)于ADIPOQ多態(tài)性位點(diǎn)與中國人群代謝綜合征的研究中發(fā)現(xiàn)T45G 會增加罹患MS 的風(fēng)險(xiǎn)[31-32]，而-11377C＞T 多態(tài)性位點(diǎn)同本研究的G276T 位點(diǎn)結(jié)果一致，均與MS 無相關(guān)性[32]。

采用等位基因、純合比較、雜合比較、顯性比較和隱性比較模型這5 種比較模型用于統(tǒng)計(jì)分析ADIPOQ G276T基因多態(tài)性與中國人群代謝綜合征的關(guān)聯(lián)性，由于這5 中模型之間存在明顯異質(zhì)性，故均使用隨機(jī)比較模型。對于有明顯異質(zhì)性的比較模型，通過不同基因分型方法進(jìn)行亞組分析來探尋異質(zhì)性的來源。為了檢測每個(gè)研究對整體meta分析的影響，依次剔除一個(gè)研究或偏離HWE 的研究并觀察Ph值和I2值變化的方法進(jìn)行敏感度分析。本研究首先剔除不符合HWE 檢驗(yàn)的武海亮[9]、黃鳳珍[10]和李奕平[21]等的研究，重新合并計(jì)算各模型效應(yīng)量無明顯改變。在雜合比較模型中通過逐篇刪除納入文獻(xiàn)后異質(zhì)性并無明顯降低，說明異質(zhì)性并不來源于某一篇文獻(xiàn)。而在其他各模型中結(jié)果亦同雜合比較模型。

綜上所述，ADIPOQ G276T 與中國人群代謝綜合征之間無相關(guān)性，且各亞組分析中結(jié)果亦同。但本研究的局限性為：①樣本量相對小且研究方法又相對多樣，會對各亞組分析存在一定的影響；②未考慮脂聯(lián)素水平和影響代謝綜合征的其他相關(guān)因素；③未考慮各研究關(guān)于代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，納入年齡段不同的影響；④僅分析了ADIPOQ G276T 與代謝綜合征的關(guān)聯(lián)，忽略了其他脂聯(lián)素位點(diǎn)的多態(tài)性及脂聯(lián)素不同多態(tài)性之間及與環(huán)境之間的關(guān)系等，結(jié)論可能存在偏差。未來需要更大、更專業(yè)的設(shè)計(jì)用于探索兩者的關(guān)聯(lián)性，為臨床代謝綜合征的診斷提供參考。