達(dá)格列凈聯(lián)合益生菌治療對(duì)糖尿病腎臟病患者炎癥指標(biāo)、血糖及腎功能的影響

管紅斌，呂路，何凱平，李峻

1.廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東廣州 510080；2.廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病案統(tǒng)計(jì)科，廣東廣州 510080；3.廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診部，廣東廣州 510080

糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease,DKD）是由糖尿病所致的慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）。最近中國腎臟病數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)（CK-NET）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，DKD成為我國患者CKD住院治療的首要原因，且已成為終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）透析治療的第二大病因[1]。積極尋找有效延緩DKD進(jìn)展的治療方法，對(duì)減少ESRD的發(fā)生、改善糖尿病預(yù)后具有重要意義。目前治療DKD比較有效的措施是應(yīng)用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑具有降低血糖、改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)、減少蛋白尿、保護(hù)腎臟的作用［2］。近期研究發(fā)現(xiàn)，DKD存在腸道菌群失調(diào)[3]，益生菌的減少和致病菌的增加可加重體內(nèi)炎癥狀態(tài)及促進(jìn)DKD的發(fā)生發(fā)展[4-5]。通過糾正腸道菌群失調(diào)有可能成為防治DKD的新靶點(diǎn)。目前有關(guān)SGLT-2抑制劑聯(lián)合益生菌治療對(duì)DKD患者炎癥指標(biāo)、血糖及腎功能的影響鮮有報(bào)道。本研究以廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科門診2020年1月—2022年1月收治的DKD患者70例為研究對(duì)象，探討達(dá)格列凈聯(lián)合益生菌對(duì)DKD患者血清炎癥指標(biāo)、血糖及腎功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科門診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的DKD患者70例，采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組35例及觀察組35例。兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2017年版中國2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②符合2019年版《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》中制訂的DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③根據(jù)CKD-EPISCr公式估算腎小球?yàn)V過率腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，eGFR），eGFR≥45 mL/(min·1.73 m2)，CKD處于3a期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非糖尿病腎臟疾病(non-diabetic kidney disease,NDKD)患者；②糖尿病急性并發(fā)癥患者；③中重度心力衰竭患者；④中重度肝功能不全患者；⑤ESRD患者；⑥哺乳或妊娠期女性；⑦近4周內(nèi)使用過影響腸道菌群藥物患者。

1.3 方法

兩組均給予DKD基礎(chǔ)治療，包括嚴(yán)格低鹽、優(yōu)質(zhì)低蛋白低脂飲食，糖尿病飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，沙坦降壓，他汀調(diào)脂，阿司匹林抗血小板聚集。

對(duì)照組給予達(dá)格列凈片（國藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：10 mg×14片）口服治療，10 mg/次，1次/d，連續(xù)治療24周。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上補(bǔ)充多種益生菌，包括雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（每片含長型雙歧桿菌不低于0.5×107CFU，含保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌均不低于0.5×106CFU，國藥準(zhǔn)字S19980004，規(guī)格：0.5×24片）口服治療，2.0 g/次，3次/d；復(fù)方嗜酸乳酸桿菌片（每片含嗜酸乳酸桿菌0.5×107CFU，國藥準(zhǔn)字H10940114，規(guī)格：0.5 g×24片）口服治療，1.0 g/次，3次/d，連續(xù)治療24周。

1.4 觀察指標(biāo)

采集兩組患者治療前后空腹、餐后2 h血糖靜脈血，比較兩組患者血清炎癥指標(biāo)[包括超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）]、血糖控制[包括空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）]及腎功能中的血清肌酐（serum creatinine，Scr）水平。留取兩組患者治療前后晨尿的中段尿，比較兩組患者尿微量白蛋白/尿肌酐比值（urine microalbumin/urine creatinine ratio，UACR）水平。記錄兩組患者低血糖反應(yīng)、消化道癥狀、泌尿系感染、糖尿病酮癥酸中毒、肝腎損害等不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用日本日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定FPG、2 hPG、HbA1c、SCr、hs-CRP水平；采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)IL-6水平；采用免疫學(xué)法及酶促動(dòng)力學(xué)法測(cè)定UACR水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較

治療前，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6水平均低于治療前，且觀察組患者低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，at=3.46、bt=2.993、ct=6.362、dt=8.489，P＜0.05

?

2.2 兩組治療前后血糖控制指標(biāo)比較

治療前，兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c水平均低于治療前，且觀察組患者低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血糖控制指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后血糖控制指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，at=9.232、bt=8.862、ct=18.423、dt=9.182、et=10.521、ft=26.033，P＜0.05

?

2.3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者SCr、UACR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者SCr、UACR水平均低于治療前，且觀察組患者低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，at=2.080、bt=12.235、ct=5.324、dt=16.993，P＜0.05

?

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組治療中出現(xiàn)低血糖反應(yīng)（頭昏、出汗）1例、消化道癥狀（惡心、腹脹）1例，泌尿系感染1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.57%；對(duì)照組發(fā)生低血糖反應(yīng)1例，泌尿系感染1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.71%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P＞0.05）。

3 討論

DKD是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，我國20%～40%的糖尿病患者合并DKD。目前臨床認(rèn)為糖尿病是一種慢性低水平炎癥狀態(tài)，炎癥因子在糖尿病患者腎功能惡化過程中起著重要作用，而腸道菌群失調(diào)是導(dǎo)致DKD炎癥狀態(tài)的重要原因[8]?，F(xiàn)有研究證實(shí)，DKD患者存在腸道菌群紊亂，與無腎病的糖尿病患者相比，DKD患者腸道的雙歧桿菌、乳酸桿菌等厭氧型益生菌明顯減少，而大腸埃希菌、腸球菌等需氧有害菌群明顯增多[9]。腸道菌群失調(diào)一方面導(dǎo)致革蘭陰性致病桿菌產(chǎn)生脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）增多，LPS通過Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）激活下游核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear transcription factor κB，NF-κB)，產(chǎn)生炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)及氧化應(yīng)激，加劇腎臟損害[10]；另一方面導(dǎo)致益生菌產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）減少，SCFAs減少不僅引起腸上皮屏障完整性受損、細(xì)菌移位，而且影響肽YY和胰高血糖素 樣 肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)釋放[11-12]，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病及DKD的進(jìn)展。

達(dá)格列凈作為SGLT-2抑制劑，屬于一類不依賴胰島素分泌的新型口服降糖藥物，其通過選擇性抑制腎臟近曲小管SGLT-2活性，減少腎小管對(duì)葡萄糖及鈉離子重吸收，增加尿糖、尿鈉離子排泄，降低血糖[13]；還可通過抑制管球反饋來改善腎小球高濾過狀態(tài)[14]。Wiviott SD等[15]研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可降低HbA1c、UACR水平，提高eGFR水平，且能降低發(fā)生腎臟復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。亦有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶而減輕腎組織氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)的作用[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組經(jīng)過達(dá)格列凈治療24周后hs-CRP、IL-6、FPG、2 hPG、HbA1c、SCr、UACR水平均較治療前降低（P＜0.05），說明達(dá)格列凈可以降低DKD患者炎癥因子水平，有效控制血糖及改善腎功能。

益生菌主要由長型雙歧桿菌和復(fù)方乳酸桿菌等組成，現(xiàn)有研究表明，益生菌的攝入可通過在腸內(nèi)產(chǎn)生SCFAs并減少過氧化氫自由基的產(chǎn)生來減少炎癥因子，從而減輕腎臟炎癥和纖維化[17]；SCFAs還可作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活G蛋白偶聯(lián)受體[（G protein coupled receptors，GPR），包 括GPR41和GPR43）],活化的GPR41和GPR43可阻斷NF-κB的活化，抑制炎癥反應(yīng)[18]。湯巍等[19]使用3種益生菌(包括長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌)對(duì)45例老年糖尿病腎病患者進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充益生菌能明顯降低老年糖尿病腎病患者炎癥因子水平，改善血糖和腎功能，顯著降低其疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。He M等[20]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充益生菌可減少患者腸道條件致病菌、增加有益菌，減少腸源性內(nèi)毒素的釋放，有效改善血糖和腎功能水平。Firouzi S等[21]研究表明，補(bǔ)充益生菌可減少DKD患者血液中腸源性尿毒素含量，改善患者全身微炎癥狀態(tài)，延緩腎功能惡化進(jìn)程。本研究結(jié)果顯示，觀察組經(jīng)過達(dá)格列凈聯(lián)合多種益生菌治療24周后hs-CRP、IL-6、FPG、2 hPG、HbA1c、SCr、UACR水平較治療前明顯降低，且明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明達(dá)格列凈聯(lián)合多種益生菌治療DKD比單用達(dá)格列凈更有效降低血清炎癥水平、控制血糖及改善腎功能、延緩DKD的進(jìn)展。

綜上所述，DKD患者存在炎癥狀態(tài)，達(dá)格列凈聯(lián)合益生菌治療能降低DKD患者炎癥指標(biāo)，有效控制血糖和改善腎功能，且無明顯不良反應(yīng)?？紤]到本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，隨訪時(shí)間不長，達(dá)格列凈聯(lián)合益生菌治療DKD在有效性及安全性方面還需要更多大樣本、更長時(shí)間的臨床隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。