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    以周圍性面癱為首發(fā)癥狀的急性白血病患兒16例病例系列報告

    2022-10-07 08:03:20陸愛東左英熹黃志卓賈月萍丁明明張樂萍
    中國循證兒科雜志 2022年4期
    關(guān)鍵詞:面癱面神經(jīng)腦脊液

    劉 京 陸愛東 左英熹 吳 珺 黃志卓 賈月萍 丁明明 張樂萍 秦 炯

    周圍性面癱是面神經(jīng)核或其下的面神經(jīng)各段受損所致的面部表情肌麻痹。兒童周圍性面癱的發(fā)病率為每年(5~21)/10萬[1]。周圍性面癱并非單一疾病,可與多種因素有關(guān),主要分為特發(fā)性和獲得性。獲得性病因包括先天性、炎癥性、外傷性、腫瘤性等[2]。白血病等腫瘤患兒在有中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤時也可出現(xiàn)面癱表現(xiàn)。兒童急性白血病通常表現(xiàn)為與貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少相關(guān)的癥狀。在白血病病程中,中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累并不少見,部分可表現(xiàn)為顱神經(jīng)麻痹,但其作為初始癥狀很少見,使得以顱神經(jīng)麻痹起病的白血病診斷頗具挑戰(zhàn)性,容易漏診及誤診。本文對以周圍性面癱為首發(fā)癥狀的急性白血病患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,旨在提高診斷水平,提高患兒生存率。

    1 方法

    1.1 知情同意 本研究患兒的治療方案均取得家長的知情同意。

    1.2 研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn) 同時滿足以下3項:①北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科2010年1月至 2021年9月收治的急性白血病(診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[3])連續(xù)患兒,②以周圍性面癱為首發(fā)癥狀,③年齡0~18歲。

    1.3 治療方案

    1.3.1 ALL 均采用改良的德國柏林-法蘭克福-蒙斯特(BFM)方案[4]。誘導(dǎo)治療采用CODPL[環(huán)磷酰胺、長春新堿/長春地辛、去甲氧柔紅霉素(Idr)、潑尼松/地塞米松、左旋門冬酰胺酶(L-asp)]方案,鞏固強(qiáng)化和再誘導(dǎo)治療采用大劑量甲氨蝶呤(MTX)、長春新堿/長春地辛、潑尼松/地塞米松、Idr、培門冬酶、大劑量阿糖胞苷(Ara-C)等藥物序貫、交替治療,約每6個月應(yīng)用1次CODPL方案再誘導(dǎo)治療,共2輪。在整個鞏固治療過程中,共進(jìn)行15輪大劑量MTX和3輪大劑量Ara-C治療。維持治療采用巰嘌呤和MTX??偗煶虨?~3.5年。

    1.3.2 AML 化療方案參考《兒童急性髓細(xì)胞白血病診療建議》[5]制定。誘導(dǎo)化療采用包含Ara-C、Idr或柔紅霉素(DNR)、依托泊苷(VP16)3種藥物的雙誘導(dǎo)方案;鞏固強(qiáng)化治療采用Ara-C、Idr 或DNR、VP16、三尖杉酯堿等藥物。大劑量Ara-C累計4~6次,蒽環(huán)類藥物累計總量約相當(dāng)于DNR 350 mg·m-2??偗煶虨?2~15個月。

    1.3.3 CNSL 確診為CNSL的患兒,在規(guī)范化療的同時,均給予較密集的強(qiáng)化三聯(lián)(MTX、Ara-C和地塞米松)鞘注治療[5-6]。 其他患兒均予三聯(lián)鞘注預(yù)防CNSL,AML和ALL分別鞘注20~24次和4~8次。

    1.4 隨訪 通過電話及門診隨訪患兒長期生存情況。本研究隨訪截止日期為2022年2月1日。 事件指治療無反應(yīng)或進(jìn)展、復(fù)發(fā)、治療相關(guān)死亡、放棄治療(非終末期)、二次腫瘤??偵?OS)指從治療開始至任何原因的死亡。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以n(%)表示;符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示。采用Kaplan-Meier生存分析評估患兒的無事件生存(EFS)和OS率。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料 研究期間我院共收治白血病患兒1 018例(ALL 728例,AML 290例),其中16例(1.6%)以周圍性面癱為首發(fā)癥狀起病,納入本文分析(表1)。16例患兒中,男7例,女9例,中位年齡5(2~14)歲。ALL 3例,其中B細(xì)胞型2例(12.5%),T細(xì)胞型1例(6.2%);AML 13例(81.2%),均為M2型。從面癱起病至確診白血病中位時間為9.5(1~31)d,其中1~7 d 8例(50.0%),~14 d 6例(37.5%),≥15 d 2例(12.5%)。

    2.2 臨床表現(xiàn)

    2.2.1 面癱癥狀 16例均出現(xiàn)患側(cè)額紋變淺或消失,眼瞼閉合不能,鼻唇溝變淺或平坦,鼓腮漏氣,示齒口角偏向健側(cè),無明顯味覺障礙;均為單側(cè)面癱,左側(cè)5例(31.2%),右側(cè)11例(68.8%)。

    2.2.2 其他癥狀 伴發(fā)熱6例,眼球突出5例,耳后疼痛2例,耳鳴、聽力下降、雙側(cè)眼瞼下垂各1例。1例伴骶尾部疼痛、麻木及尿失禁。

    2.3 初診疾病 7例病初曾于外院診斷“面神經(jīng)炎”或“貝爾麻痹”,予激素或針灸治療,其中5例面癱癥狀無明顯好轉(zhuǎn),2例有所減輕。

    2.4 實驗室和輔助檢查 初診時16例均出現(xiàn)血常規(guī)異常,WBC升高14例,Hb降低14例,PLT降低12例。均行外周血涂片檢查,均可見原始幼稚細(xì)胞。均行骨髓融合基因檢測,其中ETO基因陽性13例,c-kit突變6例,F(xiàn)LT3-ITD突變1例;TEL/AML1 1例,MLL-AF1q1例,陰性1例。15例行頭顱MR檢查,2例示硬腦膜、軟腦膜增厚強(qiáng)化(其中1例伴右側(cè)面神經(jīng)可疑損傷),1例示眼內(nèi)直肌及視神經(jīng)眶內(nèi)段白血病浸潤,3例示乳突炎,9例未見異常。15例行腦脊液常規(guī)、生化、找瘤細(xì)胞及免疫殘留檢查,其中1例腦脊液殘留陽性,1例曾出現(xiàn)腦脊液蛋白升高。

    2.5 治療和隨訪 1例確診白血病后放棄治療,余15例予化療,6例同時口服靶向藥物治療(伊馬替尼或達(dá)沙替尼)。8例僅采取化療監(jiān)測骨髓持續(xù)緩解,6例行造血干細(xì)胞移植,1例因化療期間合并多臟器功能不全無法繼續(xù)化療,復(fù)發(fā)后死亡。13例在1個月內(nèi)面癱癥狀消失,2例在3個月內(nèi)面癱癥狀消失。圖1顯示,中位隨訪時間44.5(0.23~111)個月,5年EFS為(48.2±13.0)%,5年OS為(87.5±8.3)%。13例AML患兒的5年EFS為(51.3±14.6)%,5年OS為(84.6±10.0)%。造血干細(xì)胞移植患兒5年OS為100%,僅化療患兒5年OS(87.5±11.7)%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.48)。

    圖1 患兒的總生存和無事件生存

    3 討論

    兒童急性白血病以面神經(jīng)麻痹起病在臨床很少見,既往多為個案報告[7-9]。本文研究期間共收治急性白血病患兒1 018例,其中以周圍性面癱起病的患兒16例(1.6%)。盡管在兒童中ALL的發(fā)病率是AML的7倍,但在兒童面癱中AML是ALL的2.7倍[7]。Bilavsky等[10]總結(jié)文獻(xiàn)中報道的以面癱起病的8例白血病患兒的資料,6例(75.0%)診斷為AML。本文13例(81.2%)為AML,是ALL患兒例數(shù)的4.3倍。

    白血病患兒出現(xiàn)面癱有兩種可能的機(jī)制。 一是白血病細(xì)胞直接浸潤神經(jīng)或浸潤鼓室和顳骨之后造成面神經(jīng)損傷。另一種與感染有關(guān),如EB病毒或人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒感染[11-12]。Paparella等[13]分析了25例慢性和急性白血病患者的45例顳骨標(biāo)本,其中16例出現(xiàn)面癱癥狀,活檢組織病理學(xué)提示主要為中耳部位的白血病細(xì)胞浸潤相關(guān)的出血、水腫和感染,綠色瘤和白血病細(xì)胞浸潤各2例。綠色瘤是粒細(xì)胞肉瘤的舊名,是一種髓外腫瘤,在6.8%~23.3%的AML病例中出現(xiàn),在伴有t(8:21)細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AML患者中可能更易出現(xiàn)[14-15]。綠色瘤可發(fā)生在任何部位,最常見于骨(約半數(shù)發(fā)生在顳骨)和神經(jīng)組織(特別是眼眶和硬膜外間隙),可以完全無癥狀[16]。 顳骨受累可同時出現(xiàn)面神經(jīng)和聽神經(jīng)麻痹,除面癱以外,最常見的癥狀是耳后疼痛、腫脹,伴傳導(dǎo)性聽力喪失、耳痛和耳鳴以及繼發(fā)細(xì)菌感染后出現(xiàn)急性乳突炎發(fā)作,部分病例行乳突切除術(shù)后顯示上、下鼓室充滿綠色的軟組織,覆蓋在鼻竇和面神經(jīng)的第二膝(水平段),此外白血病浸潤還可能累及聽骨鏈[17]。本文16例患兒中5例(例3、5、6、11、12)合并眼眶綠色瘤,4例伴耳部癥狀(包括耳后疼痛、耳鳴、聽力下降)。本文患兒均未行耳鏡及其他進(jìn)一步檢查,推測可能中耳或顳骨綠色瘤或白血病細(xì)胞直接浸潤導(dǎo)致這些患兒出現(xiàn)面癱。這也提示對于出現(xiàn)周圍性面癱的患兒,如同時合并眼眶腫物、眼球突出、耳部癥狀如耳鳴、聽力下降等,應(yīng)進(jìn)一步明確有無繼發(fā)性病因,以免誤診。

    盡管頭顱MR尤其Gd-DTPA增強(qiáng)MR對白血病顱神經(jīng)浸潤的確診具有重要意義,但不應(yīng)單純依靠放射學(xué)證據(jù)進(jìn)行診斷[12]。目前已公認(rèn)臨床上出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹癥狀是CNSL的重要指征。本文9例患兒頭顱增強(qiáng)MR及腦脊液分析均呈陰性結(jié)果,考慮可能是由于神經(jīng)的浸潤灶太小而無法從影像上識別,或沒有引起周圍腦脊液的改變[18]。

    本文患兒確診急性白血病后均予較密集的強(qiáng)化三聯(lián)鞘注治療,部分病例結(jié)合放療,所有患兒面癱癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。因此,對于白血病出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹癥狀的患兒,無論頭顱MR成像和腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果如何,均建議給予強(qiáng)化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療[9,10,18]。是否需要聯(lián)合放療、放療具體劑量和時機(jī),目前還沒有達(dá)成共識。在Gray等[19]的一項回顧性研究中,探討了白血病或淋巴瘤合并腦神經(jīng)麻痹患者全腦放射治療的有效性,中位劑量為2 400(1 000~3 000)cGy,在化療的基礎(chǔ)上接受全腦放療患者的42條受累神經(jīng)中有40條神經(jīng)癥狀改善,3個月的治療反應(yīng)率為95%,完全緩解率為44%。

    既往文獻(xiàn)顯示,伴t(8;21)AML患兒的5年OS為(70.3±7.0)%,5年EFS為(56.9±7.3)%[20-21];而本研究中以面癱起病的伴t(8;21)AML患兒的5年OS為(84.6±10.0)%,考慮面癱對該組AML患兒5年總生存率沒有影響,而5年EFS僅(48.2±13.0)%,提示面癱患兒可能更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。此外造血干細(xì)胞移植移植患兒OS為100%,僅化療患兒OS為(87.5±11.7)%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.48),不除外與樣本量小有關(guān)。

    如果面癱癥狀早于血液學(xué)異常,那么及時正確做出白血病診斷頗具挑戰(zhàn)。對于表現(xiàn)為急性周圍性面癱的患兒,在應(yīng)用類固醇激素前必須進(jìn)行全面的體格檢查,包括完整的神經(jīng)系統(tǒng)檢查,并建議將血常規(guī)和外周血涂片作為常規(guī)檢查項目[26]。即使檢查結(jié)果陰性,也應(yīng)對診斷為特發(fā)性面癱的患兒進(jìn)行隨訪,重新評估是否有新的癥狀或體征以及血常規(guī)結(jié)果異常,以免延誤診斷及治療。

    本文的不足之處:①作為病例系列報告,面癱的表現(xiàn)基于病歷提取,均為定性診斷,未進(jìn)行功能分級;②納入分析的病例為單中心且例數(shù)較少。

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