二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療糖尿病合并妊娠對患者血糖控制及圍產(chǎn)結(jié)局效果

徐 輝 李 毅 白 靜 唐云琳 蒲 麗 彭 菲

四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院(638000)

糖尿病合并妊娠為患者孕前確診1型糖尿病、2型糖尿病或特殊類型糖尿病[1]?；颊咴星把悄土慨惓＃捎谝葝u功能衰竭或降低，處于胰島素相對不足狀態(tài)，其空腹或餐后血糖水平均較高并在妊娠期會加重[2]。與妊娠期糖尿病患者相比，糖尿病合并妊娠患者出現(xiàn)腎臟、視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥的風(fēng)險較高，且圍產(chǎn)期不良結(jié)局風(fēng)險提升[3]。糖尿病合并妊娠患者的胰島功能較妊娠期糖尿病患者差，血糖波動系數(shù)、低血糖時間比等均更高，治療難度更大[4]。目前臨床推薦孕期首選胰島素，而應(yīng)用二甲雙胍需充分告知患者利弊，目前國內(nèi)有關(guān)二甲雙胍與胰島素聯(lián)用治療糖尿病合并妊娠的報道較少。本研究聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍及胰島素，探究治療糖尿病合并妊娠效果，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年12—2020年1月本院常規(guī)產(chǎn)前檢查并分娩的糖尿病合并妊娠患者104例，隨機(jī)數(shù)表法分為對照組及聯(lián)合組各52例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕前符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，單胎妊娠；②年齡20～45歲；③患者自愿參與并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎、腦功能損害或慢性疾??；②繼發(fā)性糖尿??；③孕前3個月內(nèi)或孕期出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥；④對本研究所用藥物抵抗或不耐受。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。

1.2 治療方法

兩組患者均制定個體化糖尿病飲食方案，進(jìn)行飲食及生活方面的干預(yù)，并接受胰島素治療。血糖控制目標(biāo)：空腹血糖(FBG)<5.3mmol/L，餐后1h血糖<7.8mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)<6.7mmol/L。當(dāng)單用胰島素血糖無法達(dá)標(biāo)時，聯(lián)合組加用二甲雙胍[重慶科瑞制藥(集團(tuán))有限公司，0.25g]從小劑量開始，逐漸加至1500～2000mg/d，分2～4次口服。對照組僅增加胰島素劑量。以上治療方案均持續(xù)至分娩。

1.3 指標(biāo)檢測

①血糖控制：孕早期(0～13+6周)、孕中期(14～27+6周)、孕晚期(28周及以后)采用全自動生化分析儀測定孕婦血清FBG、2hPG水平，乳膠免疫凝集法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，溴鉀酚紫發(fā)測定糖化白蛋白(GA)水平。②胰島功能：治療前及分娩前化學(xué)發(fā)光法測定FINS，計算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。③炎癥因子及疾病相關(guān)因子：治療前及分娩前取孕婦晨空腹靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法測定急性時相血清淀粉樣蛋白A(ASAA)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)，胰高血糖樣肽-1(GLP-1)、omentin-1水平。⑤圍產(chǎn)結(jié)局：剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、孕期并發(fā)癥、低出生體重兒、巨大兒、新生兒低血糖、其他新生兒并發(fā)癥。⑥用藥安全性：參照世界衛(wèi)生組織關(guān)于藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，共計4級，1級安全、無任何不良狀況；2級相對安全，若出現(xiàn)不良事件，無需特效干預(yù)，可以繼續(xù)研究；3級存在安全性問題，但經(jīng)積極干預(yù)后可繼續(xù)研究；4級存在嚴(yán)重安全問題，需立即停止用藥，終止研究。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組治療后不同時期血糖控制情況，治療前及分娩前胰島功能、炎癥因子、疾病相關(guān)因子水平，圍產(chǎn)結(jié)局和用藥安全性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

聯(lián)合組年齡(33.1±4.2)歲(23～39歲)，初產(chǎn)婦28例、經(jīng)產(chǎn)婦24例，糖尿病病程(3.0±0.9)年(1～7年)；對照組年齡(33.8±4.3)歲(22～41歲)，初產(chǎn)婦31例、經(jīng)產(chǎn)婦21例，糖尿病病程(3.1±0.8)年(1～8年)。兩組比較無差異(P>0.05)。

2.2 不同時期血糖控制情況

FBG、2hPG、HbA1c、GA水平，孕早期聯(lián)合組均低于對照組(均P<0.05)，孕中期及孕晚期兩組無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組不同孕期血糖指標(biāo)比較

分組例數(shù)孕中期FBG(mmol/L) 2hPG(mmol/L) HbA1c(%) GA(%) 聯(lián)合組525.14±0.535.58±0.635.89±0.8914.20±2.32對照組525.26±0.505.70±0.666.10±0.8614.54±2.18 t1.1880.9481.2240.770 P0.2380.3450.2240.443

分組例數(shù)孕晚期FBG(mmol/L) 2hPG(mmol/L) HbA1c(%) GA(%) 聯(lián)合組525.09±0.405.69±0.575.93±0.9313.41±1.50對照組525.17±0.425.79±0.546.05±0.8713.99±1.87 t0.9950.9180.6791.745 P0.3220.3610.4980.084

2.3 胰島功能

分娩前兩組HOMA-IR水平均低于治療前，HOMA-β水平均高于治療前(均P<0.05)，但兩組間未見差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組不同時期胰島功能指標(biāo)比較

2.4 炎癥因子

分娩前兩組ASAA、IL-6水平均低于治療前(均P<0.05)，但兩組間未見差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組不同時期炎癥因子指標(biāo)比較

2.5 疾病相關(guān)因子

分娩前兩組GLP-1、omentin-1水平均高于治療前(均P<0.05)，但兩組間無差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組疾病相關(guān)因子指標(biāo)比較

2.6 圍產(chǎn)結(jié)局

聯(lián)合組低出生體重兒、新生兒低血糖發(fā)生率均低于對照組(均P<0.05)，兩組剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、孕期并發(fā)癥、巨大兒、其他新生兒并發(fā)癥發(fā)生率無差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組圍產(chǎn)結(jié)局比較[例(%)]

2.7 用藥安全性

兩組用藥安全性構(gòu)成比無差異(P>0.05)。見表6。

表6 兩組用藥安全性分級比較[例(%)]

3 討論

糖尿病合并妊娠較妊娠期糖尿病更易導(dǎo)致孕婦發(fā)生多種并發(fā)癥，血糖控制難度大，圍產(chǎn)結(jié)局較差。高血糖是導(dǎo)致孕婦不良母嬰結(jié)局的關(guān)鍵因素，早期積極有效的控制血糖對糖尿病合并妊娠患者有重要意義，但孕中后期隨著患者胎盤功能增強(qiáng)，胰島素抵抗會加重，單純應(yīng)用胰島素控制血糖有一定難度，需探尋具有更好血糖控制效果的臨床治療方案[6]。

本研究應(yīng)用胰島素聯(lián)合二甲雙胍，F(xiàn)BG、2hPG、HbA1c、GA水平孕早期均低于對照組，孕中期及孕晚期時兩組未出現(xiàn)差異，表明在治療早期二甲雙胍聯(lián)合胰島素較單純胰島素有更好的血糖控制效果。胰島素在機(jī)體能夠促進(jìn)血液中葡萄糖吸收代謝，抑制糖原分解和糖異生，降低血糖水平，但糖尿病合并妊娠患者機(jī)體多存在胰島素抵抗，影響胰島素療效[7]。二甲雙胍能夠通過抑制肝糖原異生、增加外周胰島素靶細(xì)胞攝取等途徑降糖，當(dāng)與胰島素合用時，可顯著提高肝臟、肌肉等組織對胰島素敏感性和利用率，達(dá)到更為理想的糖尿病治療效果[8]；且不會刺激胰島素B細(xì)胞分泌胰島素，能夠有效避免低血糖或過度肥胖的發(fā)生，安全性較高[9]。HOMA-IR、HOMA-β是評價胰島素抵抗及胰島素β功能的常用指標(biāo)[10]。本研究中，治療后兩組患者HOMA-IR水平均低于治療前，HOMA-β水平均高于治療前，表明二甲雙胍聯(lián)合胰島素或單用胰島素均具有良好的改善胰島功能效果。有研究顯示糖尿病患者存在一定程度的炎癥指標(biāo)上升，并且微炎癥狀態(tài)會增加患者遠(yuǎn)期外周及中心血管并發(fā)癥風(fēng)險[11]。本研究對比治療前后兩組炎癥指標(biāo)水平顯示，治療后兩組ASAA、IL-6水平均低于治療前，但兩組間未見差異，提示加用二甲雙胍未對患者炎癥狀態(tài)產(chǎn)生明顯影響。

GLP-1是腸道分泌的重要促胰島素分泌激素，可促進(jìn)胰島素分泌進(jìn)而影響機(jī)體糖代謝[12]。有研究顯示2型糖尿病患者存在GLP-1受體氨基酸序列變異，與GLP-1的結(jié)合親和力下降，最終造成胰島素分泌及敏感性降低[13]。omentin-1是增強(qiáng)人脂肪細(xì)胞胰島素刺激糖代謝攝取的因子[14]。本研究治療后兩組患者GLP-1、omentin-1水平均高于治療前，表明二甲雙胍聯(lián)合胰島素在治療中能夠調(diào)節(jié)患者糖尿病相關(guān)因子GLP-1、omentin-1水平，這也可能是其發(fā)揮作用的機(jī)制之一，但仍需進(jìn)一步研究驗證。有研究表明，二甲雙胍應(yīng)用于妊娠期婦女不會導(dǎo)致新生兒出生缺陷及妊娠相關(guān)并發(fā)癥[15]。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合組相較對照組低出生體重兒、新生兒低血糖發(fā)生率更低，提示加用二甲雙胍可一定程度改善圍產(chǎn)結(jié)局。另外，兩組用藥安全性也無明顯差異，說明加用二甲雙胍未明顯提升不良反應(yīng)風(fēng)險，用藥安全性好。本研究受樣本量較小、觀測指標(biāo)較少的限制，未來還需在此結(jié)果上進(jìn)行大樣本量、多觀測指標(biāo)研究，以進(jìn)一步驗證本研究結(jié)論。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合胰島素能夠有效控制糖尿病合并妊娠患者的血糖水平，且在孕早期效果更佳，并能降低新生兒低血糖風(fēng)險，安全性較好。