足月妊娠不同促宮頸成熟及引產(chǎn)方式研究進(jìn)展

王露 李麗

延安大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科，陜西延安 716000

足月妊娠引產(chǎn)，指妊娠滿37 周由于母體因素（嚴(yán)重妊娠期高血壓疾病、糖尿病等）或胎兒因素在自然臨產(chǎn)前采用人工方法促宮頸成熟，誘發(fā)宮縮，從而終止妊娠達(dá)到分娩的目的，是產(chǎn)科常用的終止妊娠手段之一。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，全球引產(chǎn)率呈逐年增加趨勢(shì)，高收入國(guó)家妊娠晚期引產(chǎn)比例高達(dá)25%～30%，而中低收入國(guó)家普遍較低。在美國(guó)，對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)足月妊娠孕婦積極引產(chǎn)的開展較國(guó)內(nèi)廣泛，約20%的孕婦要經(jīng)歷引產(chǎn)。引產(chǎn)成功與否，除取決于母體骨盆大小、形態(tài)及胎兒大小等先決條件外，還取決于宮頸成熟度。目前，Bishop 評(píng)分法為最常用的評(píng)估宮頸熟度方法，評(píng)分越高，引產(chǎn)成功率越高。2014 年制定的《妊娠晚期促子宮頸成熟與引產(chǎn)指南》指出，宮頸Bishop評(píng)分<6 分，直接引產(chǎn)將增加剖宮產(chǎn)率和胎兒窘迫發(fā)生率，同時(shí)明確指出了妊娠晚期促宮頸成熟及引產(chǎn)的主要適應(yīng)證及禁忌證，因此為臨產(chǎn)工作者在妊娠晚期促宮頸成熟及引產(chǎn)方式選擇提供了理論依據(jù)。

1 藥理性促宮頸成熟及引產(chǎn)

1.1 前列腺素制劑

前列腺素制劑最早在1930 年被發(fā)現(xiàn)，其中前列腺素E 被廣泛應(yīng)用于臨床。前列腺素制劑促宮頸成熟的主要機(jī)制：①改變宮頸細(xì)胞外基質(zhì)成分，促進(jìn)宮頸軟化和變?。虎谑箤m頸平滑肌松弛，收縮宮體平滑肌，牽拉宮頸；③促進(jìn)子宮平滑肌細(xì)胞間縫隙連接的形成。在產(chǎn)科臨床中常使用的前列腺素制劑有米索前列醇、可控釋地諾前列酮栓等。

米索前列醇為20 世紀(jì)80 年代人工合成的前列腺素E衍生物。相關(guān)指南表明米索前列醇可以用于妊娠晚期引產(chǎn)，其方便、經(jīng)濟(jì)、高效的優(yōu)點(diǎn)己取得大家的共識(shí)。大量文獻(xiàn)報(bào)告關(guān)于妊娠晚期米索前列醇促宮頸成熟作用顯著，引產(chǎn)成功率高且不增加母嬰風(fēng)險(xiǎn)。臨床上采用的米索前列醇給藥方式大多為陰道后穹隆放置或口服給藥。Dadashaliha等研究對(duì)比了宮頸內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥與舌下含化3 種給藥途徑，得出宮頸內(nèi)單劑量50μg 米索前列醇是宮頸不成熟孕婦有效引產(chǎn)方法。但臨床中常使用25μg 陰道后穹隆給藥，對(duì)于宮頸內(nèi)給藥及舌下含化的并發(fā)癥未知，因此對(duì)于宮頸Bishop 評(píng)分極低者，是否可以使用50μg 宮頸內(nèi)單劑量給藥取代25μg 陰道后穹隆給藥，需要大量前瞻性臨床研究才得出可靠結(jié)論。Pimentel等等研究將米索前列醇單劑量25μg 與多劑量50μg 比較，對(duì)于經(jīng)產(chǎn)婦和Bishop 評(píng)分>4 分的孕婦單劑量米索前列醇促宮頸成熟可替代多劑量方案。該結(jié)論與臨床工作中多劑量方案將增加母嬰不良結(jié)局的發(fā)生率相符合，因此可用單劑量米索前列醇聯(lián)合縮宮素代替多劑量方案，以減少子宮破裂等風(fēng)險(xiǎn)。

前列腺素E制劑臨床上存在兩種形式，即陰道栓劑和陰道凝膠劑。近年來臨床中大多使用陰道栓劑，國(guó)內(nèi)關(guān)于陰道凝膠劑應(yīng)用及相關(guān)報(bào)道甚少。地諾前列酮陰道栓劑是經(jīng)過批準(zhǔn)的用于足月妊娠引產(chǎn)促宮頸成熟的首選制劑。劉瑩研究表明地諾前列酮陰道栓劑對(duì)晚期妊娠孕婦引產(chǎn)有效性及安全性較高，可明顯促進(jìn)宮頸成熟，縮短產(chǎn)程，且產(chǎn)后并發(fā)癥的發(fā)生率較低。但賈琳等將地諾前列酮陰道栓劑與Cook 球囊比較，結(jié)果顯示地諾前列酮陰道栓劑組第一、第二產(chǎn)程用時(shí)較短，但其會(huì)陰、宮頸裂傷率較高（2=5.98，=0.01；2=9.49，<0.001）；且產(chǎn)后出血和胎盤早剝發(fā)生率較高（2=4.89，=0.03；2=4.17，=0.04）。因此關(guān)于地諾前列酮陰道栓劑安全性尚存爭(zhēng)議，需要大量的臨床研究證明其安全性及有效性。

1.2 縮宮素

縮宮素又稱催產(chǎn)素，是臨床應(yīng)用廣泛且使用時(shí)間較長(zhǎng)的一種靜滴藥物，多使用小劑量靜脈滴注（0.5 U∶100ml）。在妊娠晚期給予小劑量外源性縮宮素，其與子宮肌層縮宮素受體結(jié)合，使子宮體、底部肌肉發(fā)生節(jié)律性收縮，同時(shí)可使子宮頸平滑肌松弛、展平。但宮頸部縮宮素受體分布較少，僅能通過刺激蛻膜合成前列腺素達(dá)到促宮頸成熟作用，故縮宮素促宮頸成熟作用相對(duì)較弱。因此，宮頸條件不成熟時(shí)直接使用縮宮素引產(chǎn)將增加母嬰不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

縮宮素引產(chǎn)經(jīng)濟(jì)、安全，已被基層醫(yī)院廣泛使用。但有時(shí)靜滴時(shí)間較長(zhǎng)，使孕婦活動(dòng)受限，從而失去陰道分娩信心，降低陰道分娩率。黃慶桃等研究顯示縮宮素引產(chǎn)時(shí)間累計(jì)>20h，將使產(chǎn)程延長(zhǎng)，增加胎膜早破、羊水污染和胎兒宮內(nèi)窘迫等圍產(chǎn)期母嬰不良結(jié)局發(fā)生率。但有研究表明宮頸球囊聯(lián)用縮宮素將提高引產(chǎn)總有效率，且不增加產(chǎn)后出血及新生兒窒息等風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床工作中通常將縮宮素與其他促宮頸成熟藥物聯(lián)合使用，以提高引產(chǎn)成功率，縮短產(chǎn)程和住院時(shí)間，促進(jìn)陰道分娩。

2 非藥理性促宮頸成熟及引產(chǎn)

非藥理性引產(chǎn)主要以人工破膜（artificial rupture of membrane，ARM）即羊膜腔切開術(shù)為主，是一種較為古老的誘發(fā)宮縮、促進(jìn)產(chǎn)程進(jìn)展的方式，于1984年作為產(chǎn)程干預(yù)措施正式應(yīng)用于臨床。ARM 的前提條件是宮頸成熟度良好，當(dāng)宮口開大3cm、胎頭下降，于宮縮間歇期行人工破膜，將減少羊水栓塞的發(fā)生率。臨床研究表明，關(guān)于ARM 聯(lián)合Cook 球囊或縮宮素均可縮短產(chǎn)程，減少引產(chǎn)時(shí)間及孕婦體力消耗，同時(shí)不增加母兒不良結(jié)局發(fā)生率。但臨床中若孕婦有規(guī)律且有效宮縮，只單獨(dú)進(jìn)行人工破膜術(shù)亦可加速產(chǎn)程。Vadivelu等研究顯示，ARM與自然分娩比較，能明顯縮短分娩時(shí)間，但兩組在縮宮素使用率、子宮過度刺激率、產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎、新生兒敗血癥發(fā)生率及剖宮產(chǎn)率等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。2020 年《正常分娩臨床實(shí)踐指南》明確規(guī)定，不主張產(chǎn)程中常規(guī)行ARM。同時(shí)不提倡潛伏期行ARM，與宮口直接接觸的絨毛膜會(huì)減少前列腺素降解，使得羊膜中的前列腺素與子宮頸接觸，促進(jìn)子宮頸成熟和縮短。同時(shí)宮腔內(nèi)環(huán)境過早暴露于外界，會(huì)增加絨毛膜羊膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床工作中應(yīng)嚴(yán)格掌握人工破膜指征及時(shí)機(jī)。

3 機(jī)械性促宮頸成熟及引產(chǎn)

機(jī)械性促宮頸成熟及引產(chǎn)方式有球囊、昆布條、海藻棒等，目前臨床上主要以球囊多見。Cook 球囊為雙腔球囊，在宮頸內(nèi)外口同時(shí)產(chǎn)生壓迫；而Foley球囊為單腔球囊，只在宮頸內(nèi)口產(chǎn)生壓迫。妊娠晚期球囊引產(chǎn)與子宮生理性收縮的強(qiáng)度和節(jié)律相符合，可同步擴(kuò)張宮頸，降低剖宮產(chǎn)率，提高陰道順產(chǎn)率。近年來將Cook 球囊用于足月妊娠引產(chǎn)，已逐步應(yīng)用于臨床，有效性已得到認(rèn)可。余幼輝等研究顯示，Cook 球囊促宮頸成熟有效性、安全性均明顯優(yōu)于縮宮素及米索前列醇，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。但Duro Gómez等研究結(jié)論與其相反，米索前列醇組引產(chǎn)至臨產(chǎn)時(shí)間、分娩開始至活躍期時(shí)間短于Cook 球囊組，在母嬰不良結(jié)局發(fā)生率方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。此研究結(jié)論不一致可能與樣本量較少或研究過程中人為因素偏倚有關(guān)。Chavakula等研究表明Foley 球囊容易脫落，脫落后若產(chǎn)程未進(jìn)展需采用縮宮素加強(qiáng)宮縮，因此會(huì)延長(zhǎng)產(chǎn)程，增加患者疼痛感，提高剖宮產(chǎn)發(fā)生率。但Cook 球囊價(jià)格昂貴，臨床中使用時(shí)常需要結(jié)合孕婦經(jīng)濟(jì)條件等綜合考慮。

關(guān)于球囊用于瘢痕子宮足月妊娠引產(chǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，球囊可能是前列腺素的一種合適替代方案。因?yàn)榍傲邢偎貙⒃黾幼訉m破裂的風(fēng)險(xiǎn)。Lydon–Rochelle等研究表明球囊用于瘢痕子宮妊娠晚期促宮頸成熟導(dǎo)致子宮破裂風(fēng)險(xiǎn)為0～2.1%。而前列腺素E、E制劑和縮宮素用于瘢痕子宮妊娠晚期促宮頸成熟導(dǎo)致子宮破裂風(fēng)險(xiǎn)分別為6%、2%、1.1%，因此對(duì)于瘢痕子宮孕婦有意愿順娩且無陰道順娩絕對(duì)禁忌證時(shí)，可推薦使用球囊促宮頸成熟。Kehl等研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oley 球囊可顯著降低子宮過度刺激率及子宮破裂的潛在風(fēng)險(xiǎn)，但需要聯(lián)合縮宮素引產(chǎn)比例較高，從而增加孕婦及新生兒感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。臨床工作中對(duì)于瘢痕子宮孕婦陰道試產(chǎn)多選擇自然臨產(chǎn)或剖宮產(chǎn)，人為促宮頸成熟，誘發(fā)宮縮病例相對(duì)較少，因其使用不當(dāng)將增加子宮破裂風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床中關(guān)于瘢痕子宮孕婦妊娠晚期選擇何種引產(chǎn)方式需謹(jǐn)慎。

4 總結(jié)及展望

妊娠晚期選擇正確的引產(chǎn)方式對(duì)于提高陰道分娩率，降低母兒不良結(jié)局發(fā)生率至關(guān)重要。最佳的引產(chǎn)方式需根據(jù)孕婦、胎兒情況個(gè)體化進(jìn)行選擇，何種方式最佳目前尚無統(tǒng)一定論。促宮頸成熟及引產(chǎn)方式越來越多，但臨床應(yīng)用各有利弊。例如陰道放置米索前列醇25μg 可能是其有效性和安全性的良好平衡，但在給藥前人為切割會(huì)導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確，放置劑量過多可能導(dǎo)致出現(xiàn)宮縮過強(qiáng)、子宮破裂等風(fēng)險(xiǎn)；放置劑量過少將降低引產(chǎn)成功率，增加縮宮素及米索前列醇二次使用率。使用Cook 球囊促宮頸成熟可以避免人為因素的影響，但其價(jià)格較米索前列醇昂貴，使用時(shí)需根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)狀況決定。對(duì)人工破膜術(shù)可以加速產(chǎn)程進(jìn)展已得到廣泛認(rèn)可，但在何時(shí)實(shí)施及是否需要聯(lián)合其他引產(chǎn)方式仍需要進(jìn)一步研究。因此目前無法得出適用于所有引產(chǎn)孕婦的最佳引產(chǎn)方式。為了優(yōu)化安全的陰道分娩，并針對(duì)特定的患者及情況進(jìn)行個(gè)體化，需要開展大量的研究為選擇合適的促宮頸成熟及引產(chǎn)方式提供實(shí)用指導(dǎo)。