人血尿酸與中老年人冠狀動(dòng)脈鈣化程度的相關(guān)性分析

高靜媛 韓黎明 梁芳倩 邢磊 孫堯

1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，河北唐山 063000；2.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北唐山 063000

冠狀動(dòng)脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展到一定程度后鈣鹽在動(dòng)脈纖維帽和粥樣病灶內(nèi)沉積而形成，可使冠狀動(dòng)脈管壁變硬、變脆。血管鈣化是血管損傷后期的表現(xiàn)。據(jù)《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020 概要》報(bào)道，心血管病死亡率占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為46.66%，城市為43.81%；并且有資料提示，心血管疾病的患者大多存在不同程度的冠狀動(dòng)脈鈣化，故如何防治血管鈣化成為目前心血管研究的重要問題。目前對(duì)于血尿酸（serum uric acid，SUA）預(yù)測(cè)心血管事件報(bào)道較多，但預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化程度研究報(bào)道較少，本研究借助于單因素分析及多因素Logistic 回歸性分析方法，旨在評(píng)估SUA與冠脈鈣化程度的相關(guān)性，探討影響冠狀動(dòng)脈鈣化的可能因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019 年4 月至2021 年5 月于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)體層攝影血管造影（computed tomography angiography，CTA）的患者191 例，男64 例，女127 例。本研究已經(jīng)華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：20210097），并取得患者知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥45 歲，②有胸悶、胸痛、心前區(qū)不適等癥狀，③近半年未使用重組人粒細(xì)胞刺激因子、化療藥物、華法林等影響血細(xì)胞藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肌炎、心包炎、心律失常或心力衰竭導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；②活動(dòng)性感染；③痛風(fēng)、乳酸中毒及惡性腫瘤；④哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嚴(yán)重肝腎心功能不全（血肌酐>1.36mg/dl）、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等慢性消耗性疾?。虎? 個(gè)月內(nèi)連續(xù)使用導(dǎo)致SUA 含量增加的藥物、他汀類藥物；⑥重大手術(shù)、外傷、急性腦血管意外、外周血管意外等應(yīng)激事件；⑦不能配合做冠狀動(dòng)脈CTA 檢查者。

1.3 研究內(nèi)容

收集患者的一般情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL–C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL–C）、血肌酐（serum creatinine，SCr）等。計(jì)算肌酐清除率（ml/min）：男性：[(140–年齡)×體質(zhì)量（kg）]/[0.818×SCr（μmol/L）]，女性：0.85×[(140–年齡)×體質(zhì)量（kg）]/[0.818×SCr（μmol/L）]?；颊呖崭?h以上抽取靜脈血3～5ml，血常規(guī)采用貝克曼XE5000細(xì)胞分析儀進(jìn)行血液中血細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類統(tǒng)計(jì)，計(jì)算中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)除以淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)得出比值，稱為中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil–to–lymphocyte ratio，NLR）；采用256 層螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（荷蘭Philips 公司Brillance 256ICT）進(jìn)行冠狀動(dòng)脈CTA檢查。掃描范圍為氣管分叉處至膈肌水平，于5 次心臟搏動(dòng)內(nèi)完成心臟CTA 掃描，計(jì)算冠狀動(dòng)脈鈣化積分（coronary artery calcification score，CACS），評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化情況。依據(jù)CACS 及Agatston 評(píng)分進(jìn)行分組：CACS=0 分為無鈣化組（57 例），0 分400 分為重度鈣化組（31 例）。有報(bào)道稱，CACS>300 分與未來冠心病事件的危險(xiǎn)比接近10.4 相關(guān)，遂依據(jù)CACS將調(diào)查人群分為CACS≤300 分組和CACS>300 分組，計(jì)算受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 4 組患者的一般資料比較

4 組患者在年齡、性別、BMI、高血壓病史、2型糖尿病史及SUA 間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）；4 組患者的NLR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；輕度鈣化組患者的SUA 與無鈣化組處于持平狀態(tài)，中度及重度鈣化組患者的SUA 高于無鈣化組、輕度鈣化組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。4 組患者在吸煙史、飲酒史、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、TC、TG、LDL–C、HDL–C、肌酐清除率等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），見表1。

表1 4 組患者的一般資料比較

2.2 4 組患者多因素Logistic 回歸性分析

以CACS 分組中的輕、中、重度鈣化組為因變量，選取單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，納入多因素Logistic 回歸性分析中，結(jié)果顯示，SUA（=1.006，95%：1.001～1.010，=0.007）、年齡（=1.056，95%：1.008～1.107，=0.022）、高血壓病史（=0.310，95%：0.139～0.692，=0.004）、糖尿病史（=0.093，95%：0.036～0.238，<0.01）是冠狀動(dòng)脈鈣化患者冠狀動(dòng)脈鈣化程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 4 組患者多因素Logistic 回歸性分析

2.3 血尿酸ROC 曲線分析

選取多因素Logistic 回歸性分析中具有預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化程度指標(biāo)，將CACS<300 分患者與CACS≥300 分患者進(jìn)行SUA 相關(guān)性的ROC 曲線分析，結(jié)果顯示（圖1）：SUA 預(yù)測(cè)患者CACS≥300 分的AUC為0.664（95%：0.559～0.769，=0.002）；當(dāng)SUA=331.5μmol/L 時(shí)，患者可能存在CACS≥300 分（敏感度為60.5%，特異性為73.9%）。進(jìn)一步以SUA=331.5μmol/L 為界值將191 例患者分為兩組，SUA≥331.5μmol/L 組65 例（34.0%），其中CACS≥300 分者26 例（40.0%）；SUA<331.5μmol/L 組124例（66.0%），其中CACS≥300 分者15 例（12.1%）；兩組患者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.001）。

圖1 血尿酸與與狀與與鈣化相關(guān)性的ROC 曲線圖

3 討論

CAC 是冠狀動(dòng)脈硬化的一種類型，是一個(gè)復(fù)雜的、有機(jī)的、可調(diào)控的和主動(dòng)的過程。近年來大量研究表明，CAC 與冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重性和不良預(yù)后明確相關(guān)，且其預(yù)后意義似乎是獨(dú)立于年齡、性別和冠狀動(dòng)脈造影病變血管的。因此，對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的研究成為近年心血管疾病研究的熱點(diǎn)之一。CAC 是通過CT A，依據(jù)Agatston 評(píng)分計(jì)算所得，稱為CACS，它可較為直觀地預(yù)測(cè)心血管疾病的預(yù)后。但臨床中對(duì)碘劑過敏或因輕度肝腎功能不全不能行冠狀動(dòng)脈CT A 者，不能明確患者冠狀動(dòng)脈鈣化程度。且有研究表明，如果每5 年篩查一次冠狀動(dòng)脈CT A，檢查者患癌的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加。給臨床評(píng)估帶來困難。為解決這一困難，越來越多的學(xué)者通過評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化的危險(xiǎn)因素，間接評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈鈣化的程度。本研究選取191 例年齡>45 歲的行冠狀動(dòng)脈CT A 的患者，分析冠狀動(dòng)脈鈣化程度的臨床特征，試圖發(fā)現(xiàn)CAC 相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

冠狀動(dòng)脈鈣化是鈣磷復(fù)合物在血管壁上異常沉積，以內(nèi)膜鈣化為主要類型。本研究依據(jù)Agatston評(píng)分，將患者分為無鈣化組及輕度、中度、重度鈣化組，分析不同鈣化組患者的一般資料發(fā)現(xiàn)，4 組之間性別有差異性，輕度鈣化組中的男性比例大于其他各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）；BMI 有明顯差異，無鈣化組患者的BMI 明顯小于其他各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。但進(jìn)一步行多因素Logistic 回歸性分析發(fā)現(xiàn)，這些差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測(cè)可能原因，性別及BMI 確實(shí)與冠狀動(dòng)脈鈣化相關(guān)，且有報(bào)道稱男性冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)生、發(fā)展比女性早出現(xiàn)10年。但相關(guān)性是綜合因素導(dǎo)致的，多為交互因素。

同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)4 組間患者在年齡、高血壓病史、2 型糖尿病病史間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。這提示年齡增長、有高血壓病史及2 型糖尿病病史與冠狀動(dòng)脈鈣化密切相關(guān)，進(jìn)一步行多因素Logistic 回歸性分析發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓病史及糖尿病史是冠狀動(dòng)脈鈣化的危險(xiǎn)因素?？紤]隨著年齡的增長，機(jī)體逐漸衰老，血管彈性逐漸下降，血管內(nèi)皮損傷，引起血管鈣化。血壓升高可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，血糖長期升高也可導(dǎo)致微小血管彈性下降、內(nèi)皮受損，受損的內(nèi)皮可通過不同的細(xì)胞傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)鈣化細(xì)胞向成骨細(xì)胞表型分化，調(diào)節(jié)鈣磷無機(jī)復(fù)合物在血管壁基質(zhì)中的沉積或溶解，從而引起鈣化形成。

最后，本研究并未發(fā)現(xiàn)NLR 與冠狀動(dòng)脈鈣化相關(guān)。既往的一些研究提示，NLR 作為新型炎性反應(yīng)指標(biāo)，可預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也可預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊及血管炎性反應(yīng)程度，分析其原因，推測(cè)NLR 可能與冠狀動(dòng)脈損傷存在相關(guān)性，隨著損傷進(jìn)展，可在前期出現(xiàn)中性粒細(xì)胞大幅上升，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)較少；而后期出現(xiàn)中性粒細(xì)胞逐漸下降，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸上升，因而出現(xiàn)NLR在冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展過程中是從低到高，再從高到低的動(dòng)態(tài)演變。相較于不穩(wěn)定型斑塊，血管鈣化屬于損傷后修復(fù)終末期結(jié)局，此期可能是中性粒細(xì)胞大幅下降或消失，淋巴細(xì)胞逐漸消散。因此NLR 可反映急性冠狀動(dòng)脈血管事件，與冠狀動(dòng)脈鈣化程度無明顯相關(guān)性。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，SUA 升高對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化程度具有一定的價(jià)值，最佳截?cái)嘀禐?31.5μmol/L，考慮嚴(yán)格控制SUA 水平，有利于延緩冠狀動(dòng)脈鈣化。SUA 具有檢測(cè)方便、廉價(jià)、易獲取的優(yōu)勢(shì)，可提高患者的依從性，因此監(jiān)測(cè)SUA 對(duì)于評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化程度有一定意義。本研究樣本量較少，由于SUA 正常范圍值較寬，SUA 值波動(dòng)范圍較大，未來可關(guān)注SUA 較個(gè)體正?；€上升的差異對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化程度的預(yù)測(cè)價(jià)值。