晚期膽囊癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療后R0切除一例

費(fèi)佳偉，馮文明，王耀

（湖州師范學(xué)院附屬第一醫(yī)院/湖州市第一人民醫(yī)院 肝膽胰外科，浙江 湖州 313000）

膽囊癌（GBC）是膽道系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，占膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的80%～95%，居消化道腫瘤第6位[1]，其發(fā)病率和病死率近年呈上升趨勢(shì)[2]。目前針對(duì)GBC有手術(shù)治療、化療、放療、免疫抑制劑治療等方法，這其中手術(shù)切除仍被認(rèn)為是最佳治療方法[3]。由于GBC發(fā)病隱匿、進(jìn)展快、早期無(wú)癥狀等特點(diǎn)，大多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)是中晚期，僅約19%的患者有根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，治療效果較差[4]。GBC患者的中位生存時(shí)間不到1 年，總生存率約為17.8%～21.7%[5]。有研究顯示，T1期的GBC患者5年生存率可達(dá)85.9%，然而T3 期和T4 期患者的5年生存率分別僅為19.2%和14.1%[6]。因此，對(duì)于晚期GBC如果能成功轉(zhuǎn)化降期，達(dá)到R0手術(shù)切除，就能明顯改善患者生存狀況。針對(duì)晚期GBC患者成功轉(zhuǎn)換并進(jìn)行手術(shù)的案例較少，我科近期通過(guò)循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)1例晚期GBC患者行轉(zhuǎn)化治療，最終行R0根治性切除，治療效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者女性，49歲，因“右上腹疼痛7 d”于2021年8月入我院，既往無(wú)基礎(chǔ)疾病，腹部查體未見(jiàn)陽(yáng)性，化驗(yàn)項(xiàng)目：血常規(guī)、血生化、凝血功能、術(shù)前病毒均未見(jiàn)明顯異常，腫瘤標(biāo)志物CA125 60 U/mL，其余腫瘤標(biāo)志物均在正常范圍內(nèi)。檢查項(xiàng)目：CT提示患者GBC侵犯肝臟，肝門部及胰頭后方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖1）。診斷：GBC伴肝轉(zhuǎn)移、肝門部及胰頭后方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（晚期GBC）。多學(xué)科MDT討論：該患者CT和MRI提示腫瘤存在肝轉(zhuǎn)移，腫大淋巴結(jié)包繞門靜脈主干、肝動(dòng)脈。筆者通過(guò)檢索文獻(xiàn)，尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，發(fā)現(xiàn)即使聯(lián)合血管重建的擴(kuò)大GBC根治手術(shù)，能實(shí)現(xiàn)R0切除的可能性仍很小，況且擴(kuò)大的根治術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高[7]；另外，肝十二指腸韌帶侵犯、淋巴結(jié)受累和血管切除是重要的預(yù)后因素，盡管采用擴(kuò)大根治術(shù)進(jìn)行R0切除，這類GBC患者的預(yù)后也相對(duì)更差[8]。綜合考慮，本病例不適合直接手術(shù)。結(jié)合最新的有關(guān)化療、免疫、靶向治療等綜合治療的研究報(bào)道，本病例的治療方案是：行綜合轉(zhuǎn)化治療，使腫瘤降期；達(dá)到R0 切除后，再行手術(shù)治療，以此提高治療效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

1.2 轉(zhuǎn)化治療

鑒于免疫治療的良好應(yīng)答率，我們對(duì)患者的穿刺標(biāo)本進(jìn)行了基因檢測(cè)，化療藥物位點(diǎn)檢測(cè)提示：順鉑療效可能較差，毒副作用風(fēng)險(xiǎn)可能較高；而奧沙利鉑療效可能較好；基因檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)了3 個(gè)與免疫抑制劑療效相關(guān)的基因發(fā)生變異：BRCA2突變、MSH6突變、TERT突變。結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和患者本人意愿，多學(xué)科MTD討論后，決定給予GEMOX化療聯(lián)合免疫抑制劑治療的轉(zhuǎn)化治療方案。

自2021 年8 月起對(duì)患者實(shí)施GEMOX化療方案（吉西他濱1 000 mg/m2，d1、d8靜脈給藥+奧沙利鉑100 mg/m2，d1靜脈給藥，21 d/周期）+PD1免疫治療（特瑞普利單抗240 mg，d1靜脈給藥，21 d/周期），化療期間曾有發(fā)熱1次，對(duì)癥治療后未曾出現(xiàn)，其余無(wú)明顯化療副作用。給予3個(gè)周期化療+免疫治療后評(píng)估效果。腹部增強(qiáng)CT提示：膽囊腫塊明顯縮小，肝臟未見(jiàn)明顯轉(zhuǎn)移灶，肝門部、門靜脈后方淋巴結(jié)明顯縮?。▓D1），根據(jù)mRECIST評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)部分緩解（PR），具備R0切除手術(shù)機(jī)會(huì)。

圖1 腹部CT檢查

1.3 手術(shù)治療

在全麻下行GBC根治：膽囊切除+肝方葉切除+淋巴結(jié)清掃。術(shù)中探查肝臟、腹膜未見(jiàn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，肝門部、門靜脈后方可觸及數(shù)枚質(zhì)硬腫大淋巴結(jié)，行完整切除（圖2）。

圖2 術(shù)中手術(shù)視野，行膽囊切除+肝方葉切除+淋巴結(jié)清掃

術(shù)后病理（圖3）：腫瘤床約4.0 cm×3.5 cm×2.5 cm，侵及外膜，腫瘤大片壞死退變、纖維化、組織細(xì)胞反應(yīng)，殘留腫瘤為低分化鱗狀細(xì)胞癌，病灶約1.3 cm×1.0 cm×1.0 cm，位于黏膜固有層，向膽囊腔內(nèi)生長(zhǎng)，周圍黏膜腺上皮異型增生，（切片內(nèi)）神經(jīng)、脈管未見(jiàn)癌累及，膽囊管切緣陰性，肝切緣陰性；淋巴結(jié)：“7、8、9組”0/18、“12、13組”0/4，未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移/殘留，其中“7、8、9組”1顆、“12、13組”1顆，見(jiàn)纖維化及組織細(xì)胞反應(yīng)，符合轉(zhuǎn)移癌治療后反應(yīng)。免疫組化：p53（-），p63（+），p40（+），CK5/6（+），CK7（灶性+），CK19（+），CEA（-），CK20（-），HepPar-1（-），Glypican3（-），CD56（-），Ki-67（+，80%）。

圖3 術(shù)后病理

1.4 術(shù)后隨訪

患者術(shù)后1周順利出院，無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后繼續(xù)2 周期原方案化療聯(lián)合免疫抑制劑治療。術(shù)后隨訪至2022年6月30日，無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。

2 討論

2.1 轉(zhuǎn)化治療依據(jù)

轉(zhuǎn)化治療（conversion therapy）也稱轉(zhuǎn)化手術(shù)（conversion surgery），最開(kāi)始是由Bismuth等[9]提出，該理念最早用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療，其目的通過(guò)全身性系統(tǒng)藥物治療達(dá)到腫瘤降級(jí)降期，最終進(jìn)行根治性手術(shù)。在GBC轉(zhuǎn)化治療方面，吳向嵩等[10]曾報(bào)道1例GBC術(shù)后復(fù)發(fā)，通過(guò)轉(zhuǎn)化治療后行R0切除，隨訪6個(gè)月內(nèi)未見(jiàn)復(fù)發(fā)。Okumura等[11]報(bào)道1例62歲女性晚期GBC（伴S4、S8段肝轉(zhuǎn)移），經(jīng)過(guò)4個(gè)周期的吉西他濱+口服替吉奧方案化療后，發(fā)現(xiàn)主要病灶明顯減小，肝轉(zhuǎn)移灶消失，6個(gè)周期后1個(gè)月行手術(shù)治療，術(shù)后病理提示S8段肝臟未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，且隨訪1 年半內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。雖然轉(zhuǎn)化和新輔助治療定義上存在一定區(qū)別，但二者都是在術(shù)前進(jìn)行綜合治療，提升外科手術(shù)效果，進(jìn)而提高患者術(shù)后生存率。Creasy等[12]回顧性分析74例因局部晚期或淋巴結(jié)陽(yáng)性的GBC患者，在進(jìn)行吉西他濱為基礎(chǔ)的化療后，最終10例（14%）成功切除，手術(shù)切除患者的中位OS為51個(gè)月，而不可切除患者的中位OS為11個(gè)月（P=0.003）。Hakeem等[13]對(duì)8項(xiàng)GBC新輔助治療研究進(jìn)行Meta分析，474例患者中398例（84.0%）接受新輔助化療，76 例（16.0%）接受新輔助放化療，最終納入統(tǒng)計(jì)的434 例行新輔助治療的患者中有133例（30.6%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，總體臨床獲益率為66.6%；接受根治性手術(shù)的191例（40.3%）中R0切除率為35.4%，患者OS為18.5～50.1個(gè)月，而未接受手術(shù)的患者OS僅為5.0～10.8個(gè)月（P＜0.01）。由此可見(jiàn)，通過(guò)術(shù)前的系統(tǒng)轉(zhuǎn)換和新輔助治療，可以對(duì)腫瘤降期，使病灶縮小后達(dá)到手術(shù)切除條件，最終延長(zhǎng)患者OS。

2.2 轉(zhuǎn)化治療的方案選擇

目前晚期GBC的一線治療標(biāo)準(zhǔn)仍是以ABC-02研究[14]為基礎(chǔ)的吉西他濱+順鉑化療方案，吉西他濱+順鉑、吉西他濱單藥治療的GBC中位生存時(shí)間分別為11.7個(gè)月和8.1個(gè)月（P＜0.001），聯(lián)合用藥的疾病控制率達(dá)到81.4%。Chaudhari等[15]對(duì)160 例局部進(jìn)展期或交界可切除GBC患者行新輔助化療，采用GP（吉西他濱+順鉑）或者GEMOX（吉西他濱+奧沙利鉑）化療方案，結(jié)果顯示臨床獲益率70%，16例（10%）完全緩解，68例（42.5%）部分緩解，28例（17.5%）病情穩(wěn)定，其中達(dá)到完全病理緩解的患者有7例（10.6%），對(duì)比GP/GEMOX兩種化療方案的反應(yīng)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.068）；最終完成手術(shù)切除的患者有66例（R0切除的有63例），接受手術(shù)治療的患者比未手術(shù)的患者OS明顯延長(zhǎng)（49 個(gè)月vs7 個(gè)月，P=0.0001），無(wú)病生存期明顯延長(zhǎng)（25個(gè)月vs5個(gè)月，P=0.0001）。

隨著免疫治療的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)多種腫瘤中的程序性細(xì)胞死亡蛋白（programmed cell death protein 1，PD-1）與其配體PD-L1 結(jié)合的免疫檢查點(diǎn)途徑，在腫瘤細(xì)胞引起的免疫抑制中起主要作用。Kim等[16]發(fā)布了一項(xiàng)54 例晚期膽道腫瘤患者使用納武單抗單藥治療的Ⅱ期研究報(bào)告，結(jié)果顯示患者治療后客觀緩解率11%，疾病控制率50%；患者中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位OS分別是3.68 個(gè)月和14.24 個(gè)月，并且患者毒性反應(yīng)發(fā)生率低、耐受性良好。免疫檢查點(diǎn)抑制劑卡瑞利珠單抗或納武單抗對(duì)有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定或dMMR的不可切除或復(fù)發(fā)的GBC患者有效[17]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)Ⅱ期研究結(jié)果顯示，該項(xiàng)免疫治療聯(lián)合GEMOX化療方案可使晚期膽道腫瘤（含GBC）客觀有效率達(dá)54%，中位總生存期達(dá)11.8個(gè)月[18]。

隨著系統(tǒng)治療的發(fā)展，化療聯(lián)合放療、靶向治療、免疫治療等綜合治療模式，是當(dāng)今轉(zhuǎn)化治療的發(fā)展方向[19-20]。國(guó)內(nèi)有報(bào)道GEMOX方案聯(lián)合靶向治療（西妥昔單抗、曲妥珠單抗和阿帕替尼），能使晚期GBC患者中位OS達(dá)15.5 個(gè)月，部分緩解率達(dá)19.0%，疾病控制率達(dá)61.9%[21]。目前，以GBC為代表的膽道惡性腫瘤仍缺乏特別高效的轉(zhuǎn)化治療方案，需結(jié)合患者實(shí)際情況、腫瘤高通量測(cè)序、免疫組化等，有選擇性地進(jìn)行聯(lián)合或續(xù)貫化療、靶向藥物及免疫治療，盡可能提高抗腫瘤治療的客觀反應(yīng)率，從而為根治性手術(shù)提供機(jī)會(huì)。

2.3 小結(jié)

本例患者因發(fā)現(xiàn)膽囊占位收治住院，無(wú)明顯特異性臨床癥狀，住院行CT、MRI進(jìn)一步評(píng)估后，考慮GBC伴肝轉(zhuǎn)移、伴肝門部多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、伴門靜脈后方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。綜合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，該患者不適合直接手術(shù)。我們選擇GEMOX化療聯(lián)合免疫抑制劑的轉(zhuǎn)化治療方案，患者轉(zhuǎn)化效果顯著，從病理結(jié)果得知患者腫瘤大片壞死退變，殘留腫瘤為低分化鱗狀細(xì)胞癌，達(dá)到主要病理緩解（MPR）。

本團(tuán)隊(duì)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多學(xué)科協(xié)作，結(jié)合患者實(shí)際，制定個(gè)體轉(zhuǎn)化治療方案，順利手術(shù)切除病灶，讓患者獲益，延長(zhǎng)生存時(shí)間。