肝缺血再灌注損傷相關(guān)通路的研究進(jìn)展

歐可，彭秀達(dá)，費(fèi)書珂

（南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰脾外科，湖南 衡陽 421001）

肝缺血再灌注損傷（hepatic ischemia reperfusion injure，HIRI）廣泛存在于失血性休克復(fù)蘇、創(chuàng)傷、肝移植、肝切除等臨床過程中[1-2]。目前HIRI的發(fā)病機(jī)制主要為兩個(gè)階段，最初的細(xì)胞損傷由缺血缺氧直接導(dǎo)致，主要改變是代謝性酸中毒和細(xì)胞內(nèi)鈣水平的升高以及相應(yīng)的損傷；隨后當(dāng)血液再灌注回流時(shí)，活性氧的異常蓄積和庫普弗細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的激活會導(dǎo)致后續(xù)一系列的細(xì)胞反應(yīng)[3]。其中炎癥反應(yīng)的傳播和進(jìn)一步組織損傷的機(jī)制涉及細(xì)胞因子/趨化因子、多種細(xì)胞類型和各種信號通路的復(fù)雜相互作用[4-5]。隨著研究的逐步深入，HIRI中越來越多的信號通路和機(jī)制被證實(shí)或發(fā)現(xiàn)，有的通路通過促進(jìn)免疫細(xì)胞激活加重肝細(xì)胞損傷；有的通路通過介導(dǎo)適應(yīng)性應(yīng)激或抑制免疫細(xì)胞激活對肝細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)；有的通路則根據(jù)調(diào)控通路中不同途徑起到雙向調(diào)節(jié)的作用。目前HIRI相關(guān)分子機(jī)制的研究仍處于由臨床現(xiàn)象到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的轉(zhuǎn)化，因此為了更好地實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)到臨床的轉(zhuǎn)化，我們需要更進(jìn)一步的深入了解在HIRI中信號通路各部分的調(diào)控過程、相關(guān)效果以及各個(gè)通路的相互作用。本文根據(jù)信號通路在HIRI被激活后對機(jī)體的作用，從損傷性作用、保護(hù)性作用、雙向調(diào)節(jié)、相互串?dāng)_四個(gè)方面對近年來HIRI相關(guān)通路的最新研究進(jìn)行介紹，為后續(xù)研究提供參考。

1 HIRI的損傷性相關(guān)信號通路

1.1 HIPPO/YAP

MST1/2-LAST1-YAP（mammalian Ste20-like kinase1/2-large tumor suppressor-yes-Associated Protein，MST1/2-LAST1-YAP）通路即我們俗稱的河馬通路，最初被發(fā)現(xiàn)是作為調(diào)節(jié)器官大小的因子。河馬信號通路的功能主要通過調(diào)節(jié)YAP的磷酸化和失活，既往研究表明YAP在人惡性腫瘤中被廣泛激活。近年來有研究表明內(nèi)源性YAP在小鼠HIRI中的表達(dá)有變化，HIRI促進(jìn)河馬核心激酶信號級聯(lián)（MST1/2-LAST1）并磷酸化YAP，使YAP的核轉(zhuǎn)位減少，增加了Toll樣受體4（Toll-like receptors 4，TLR4）驅(qū)動(dòng)的炎癥[6]。同時(shí)當(dāng)YAP的核轉(zhuǎn)位減少后，抗氧化基因的表達(dá)減少，增加了活性氧的蓄積導(dǎo)致肝細(xì)胞的凋亡和壞死，加重HIRI[7]。在驗(yàn)證HIRI動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的同步低氧-復(fù)氧應(yīng)激的原代肝細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，促進(jìn)YAP的表達(dá)能減少肝細(xì)胞的死亡，并保存了線粒體的完整性，同時(shí)抑制YAP的表達(dá)加劇肝細(xì)胞的死亡[7]。Li等[8]的研究表明，在小鼠HIRI模型中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過使MST1/2和LATS1的磷酸化減少，降低NLRP3/Caspase-1活性和白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的釋放，增加M2巨噬細(xì)胞表型，使河馬信號通路的表達(dá)受到抑制，從而減輕HIRI。同時(shí)有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)加入YAP激動(dòng)劑溶血磷脂酸能夠抑制小鼠HIRI模型中巨噬細(xì)胞的募集和和活化，緩解小鼠HIRI[9]。

1.2 HMGB1/TLR4

高遷移率族蛋白B1（high mobility group box protein 1，HMGB1）是一種真核細(xì)胞中重要的損傷相關(guān)的分子，具有細(xì)胞因子樣活性，并通過與TLR4受體復(fù)合體中的髓樣分化蛋白-2結(jié)合介導(dǎo)無菌性炎癥[10-11]。在小鼠HIRI期間，HMGB1可來自損傷壞死的肝細(xì)胞中被動(dòng)釋放，也可被部分激活的細(xì)胞主動(dòng)分泌。HMGB1與TLR4結(jié)合會激活細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)，該過程包括激活后的TLR4受體募集并活化髓樣分化因子88，活化后的髓樣分化因子88同時(shí)募集著IL-1 受體相關(guān)激酶，導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶通路的激活，以及NF-κB（nuclear factor kappa-B）的核轉(zhuǎn)位和下游基因的轉(zhuǎn)錄，使免疫細(xì)胞的募集與激活增加以及炎癥因子和趨化因子分泌增多，進(jìn)而促進(jìn)炎癥、細(xì)胞死亡和器官損傷，加重HIRI[10]。有研究表明，在小鼠HIRI模型中重組人血栓調(diào)節(jié)蛋白（RTM）能通過抑制HMGB-1/TLR4 通路，使肝細(xì)胞中HMGB1和TLR4的釋放減少，對HIRI起保護(hù)作用[12]。同時(shí)解天軍通過實(shí)驗(yàn)證明，甘草次酸能夠通過抑制小鼠HIRI中HMGB-1/TLR4 通路的激活，降低HMGB1的表達(dá)，減少炎癥因子的釋放及中性粒細(xì)胞的浸潤，實(shí)現(xiàn)減輕HIRI[13]。

1.3 mTOR/S6K/HIF-1α

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）作為非典型的絲氨酸/蘇氨酸激酶在新陳代謝、細(xì)胞生長和增殖等過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用[14]，mTOR的作用靶點(diǎn)是兩個(gè)不同的多蛋白復(fù)合體，即mTORC1（mTOR complex1）和mTORC2（mTOR complex2）[15]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）主要是在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用。在小鼠HIRI過程中，mTOR/S6K/HIF-1α通路會被激活，mTOR的靶蛋白mTORC1被激活后會磷酸化激活S6K（ribosome protein subunit 6 kinase），雖然HIF-1α的穩(wěn)定性不受mTORC1的調(diào)節(jié)，但是HIF-1α的蛋白翻譯過程受到S6K的調(diào)控[16]，因此mTOR/S6K信號正向調(diào)節(jié)HIF-1α的活性，HIF-1α的活化通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞的浸潤和活化促進(jìn)炎癥的進(jìn)展[17]，進(jìn)而加重HIRI。Zhu等[18]的研究表明在小鼠HIRI中轉(zhuǎn)錄激活因子3 缺乏通過上調(diào)mTOR及下游靶基因S6K，進(jìn)而激活固有的TLR4，增加HIF-1α，同時(shí)降低脯氨酸羥化酶1的活性，導(dǎo)致誘導(dǎo)叉頭盒蛋白3表達(dá)陽性（Foxp3+）的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制，促進(jìn)維A酸相關(guān)孤兒受體γt表達(dá)陽性（RORγt+）的輔助性T細(xì)胞的分化，從而加重IR誘導(dǎo)的肝臟炎癥。

1.4 ALOX12-12HETE-GPR31

花生四烯酸-1 2-脂加氧酶（arachidonate 12-lipoxygenase，ALOX12）具有調(diào)節(jié)血小板聚集、細(xì)胞遷移、癌細(xì)胞增殖的功能[19-20]，既往研究主要集中于腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化等方面，最近的研究發(fā)現(xiàn)ALOX12在小鼠HIRI缺血期中高表達(dá)，ALOX12在肝細(xì)胞中的上調(diào)促進(jìn)了12 羥基二十碳四烯酸（12-hydroxyeicosatetraenoic acid，12-HETE）的積聚，12-HETE可直接與G蛋白偶聯(lián)受體31（G-proteincoupled receptor 31，GPR31）結(jié)合，激活下游的NFκB和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）級聯(lián)反應(yīng)，以及隨后炎癥反應(yīng)的發(fā)生，包括白細(xì)胞募集和激活等過程，從而引發(fā)肝臟炎癥，加劇肝臟損傷，應(yīng)用ALOX12 抑制劑能顯著抑制HIRI中肝功能障礙、細(xì)胞死亡和炎癥反應(yīng)[21]。

2 HIRI的保護(hù)性相關(guān)信號通路

2.1 HO-1-SIRT1-p53

血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）是一種限速酶，在哺乳動(dòng)物和人類中廣泛存在，其主要功能是催化血紅素轉(zhuǎn)化為鐵、一氧化碳和膽綠素，具有抗氧化和抗炎等功能[22]。Sirtuin 1（SIRT1）是一種去乙?；?，既往研究主要表明其在細(xì)胞衰老、炎癥和應(yīng)激抵抗等方面起關(guān)鍵作用，目前已有研究表明SIRT1在小鼠HIRI中具有抗炎作用[23]。腫瘤蛋白53（the p53 tumor suppressor protein，p53）是一種轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、DNA修復(fù)和腫瘤的發(fā)生中能夠調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在小鼠HIRI模型中一條新的信號軸即HO-1-SIRT1-p53信號通路，在該通路中HO-1 正向調(diào)節(jié)SIRT1，而SIRT1 誘導(dǎo)的抑癌基因Arf抑制MDM2（murine double minute 2，MDM2）E3連接酶活性使p53泛素相關(guān)的降解減少，最終該通路中上調(diào)的p53 使巨噬細(xì)胞的激活減少，進(jìn)而減少巨噬細(xì)胞活化后釋放的促炎因子及趨化因子使HIRI減輕[24]。同時(shí)有研究表明，遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理能夠通過影響抗氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)減輕小鼠急性肝損傷，其機(jī)制可能與通過調(diào)控HO-1的表達(dá)有關(guān)[25]。因此我們下一步研究可以探討遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理是否對HIRI中HO-1-SIRT1-p53信號通路產(chǎn)生影響。

2.2 Wnt/β-catenin

Wnt介導(dǎo)的通路包括典型的Wnt通路和非典型的Wnt通路[26]，已有研究證明該通路在細(xì)胞的增殖、分化、發(fā)育和死亡中起著重要的調(diào)節(jié)作用。目前研究最廣泛的是典型Wnt通路，即是Wnt/β-catenin通路，主要通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄共激活因子β-catenin的數(shù)量發(fā)揮作用。在小鼠HIRI過程中Wnt/β-catenin通路被激活，β-catenin不會被降解復(fù)合體（Axin、Apc和Gsk3β）磷酸化，然后移位到細(xì)胞核內(nèi)，在核內(nèi)β-catenin與T細(xì)胞因子4 結(jié)合，激活靶基因的表達(dá)，起到促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用。β-catenin一方面可以抑制PTEN10（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10）的活性，促進(jìn)PI3K/AKT（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/Akt）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)；另一方面，β-catenin還可以直接抑制NF-κB的激活，從而抑制一系列炎癥反應(yīng)。有實(shí)驗(yàn)證明，AgM通過激活Wnt/β-catenin途徑減輕小鼠HIRI時(shí)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，從而減少HIRI；與此同時(shí)，當(dāng)Wnt/β-catenin通路被相關(guān)通路抑制劑抑制時(shí)，AgM的保護(hù)作用減弱[27]。方祀福研究證明，飽和氫氣生理鹽水能夠通過促進(jìn)Wnt/β-catenin通路，減少β-catenin降解，調(diào)控大鼠HIRI中細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)減輕HIRI[28]。

2.3 Hedgehog/SMO/Gli1

Hedgehog/SMO/Gli1通路已被證實(shí)可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化和免疫功能[29-30]。Hedgehog/SMO/Gli1通路的激活需要兩種必須蛋白質(zhì)，包括G蛋白偶聯(lián)受體smoothened（SMO）和12 跨膜區(qū)段蛋白Patch1（Ptch1）。在沒有Hedgehog配體的情況下，Ptch1 抑制SMO的激活，但當(dāng)Hedgehog信號在配體與Ptch1結(jié)合時(shí)被激活，導(dǎo)致SMO激活膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因（glioma-associated oncogene，Gli）蛋白，然后Gli蛋白以激活的GLI2和GLI3蛋白的形式轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，誘導(dǎo)Hedgehog靶基因的表達(dá)，使轉(zhuǎn)錄激活因子Gli1（GLI family zinc finger 1）活性增加，抑制了受體相互作用蛋白激酶3及NLRP3的激活，減輕小鼠HIRI中壞死性凋亡及炎癥的作用，而Gli1 的缺失則促進(jìn)了免疫細(xì)胞的激活和組織炎癥[31]。Sheng等[32]發(fā)現(xiàn)Hedgehog/SMO/Gli1信號通過Gli1和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（notch intracellular domain，NICD）之間的直接相互作用來控制在小鼠HIRI模型中NLRP3驅(qū)動(dòng)的肝臟炎癥。

2.4 Notch

Notch通路與細(xì)胞生長、分化和存活密切相關(guān)[33]，在炎癥反應(yīng)中，Notch信號通路在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能中發(fā)揮著重要的作用。Notch的經(jīng)典通路為Notch被γ分泌酶切割，釋放NICD，NICD移位到細(xì)胞核內(nèi)，與RBPJ（recombinant recognition sequence binding protein at the Jκ site）形成復(fù)合物，并激活其靶基因Hes1（hairy and enhancer of split-1，Hes1）。最近有研究證實(shí)Notch1可以在小鼠HIRI中被激活，Notch靶基因Hes1抑制JNK結(jié)合蛋白（JNK/stress-activated protein kinase-associated protein 1，JSAP1）介導(dǎo)的ROCK1（Rho-associated protein kinase 1）激活，抑制JSAP1 可減低PTEN，增強(qiáng)AKT活性，導(dǎo)致HIRI中TLR4信號的抑制，從而減少TLR4介導(dǎo)的免疫細(xì)胞的激活及促炎因子的產(chǎn)生。此外，Notch-Hes1軸抑制JSAP1依賴的ROCK1和Caspace-3活性，從而減少HIRI引發(fā)的肝臟炎癥中肝細(xì)胞的凋亡和壞死[34]。Kageyama等[35]報(bào)道，Serelaxin通過激活Notch1信號通路在小鼠原位肝移植中，使小鼠HIRI損傷顯著減輕。同時(shí)有研究報(bào)道，低溫?cái)y氧機(jī)械灌注在小鼠心臟死亡后器官捐獻(xiàn)肝臟的IRI中能夠激活Notch1信號通路，減少炎癥因子的釋放及減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕HIRI[36]。

3 HIRI的雙向調(diào)節(jié)通路

HIRI的發(fā)生發(fā)展過程非常復(fù)雜，損傷性和保護(hù)性信號通路的作用機(jī)制都集中在對HIRI中炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激等方面的調(diào)節(jié)，部分通路有損傷和保護(hù)雙向調(diào)節(jié)作用。

JAK2/STAT3（Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3）通路介導(dǎo)炎癥的發(fā)展，與心肌、腦、腎等組織的缺血再灌注有關(guān)[37-39]。在小鼠HIRI中Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，如IL-1β、IL-6和TNF-α，在與肝細(xì)胞表面受體結(jié)合后，促進(jìn)JAK2 的激活，STAT3 在收到JAK2 的信號后，磷酸化形成二聚體，當(dāng)二聚體入核后會再結(jié)合輔助因子和協(xié)作轉(zhuǎn)錄因子啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)控HIRI中細(xì)胞凋亡及自噬等過程[40]。Sima等[41]發(fā)現(xiàn)七氟醚可以通過激活JAK2/STAT3 通路抑制HIRI中線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的過度開放，降低肝臟免疫性炎癥相關(guān)反應(yīng)，進(jìn)而使大鼠HIRI減輕。由于在該信號通路中STAT3α和STAT3β的表達(dá)水平為4∶1，因此許多研究都忽略了STAT3β的作用，將STAT3α視為STAT3的研究[42-43]。Cheng等[40]報(bào)道，培馬貝特通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3β/PPARα通路，使p-STAT3β水平升高激活PPARα，抑制炎癥因子的釋放，并抑制細(xì)胞死亡，減輕小鼠HIRI損傷。因此JKA2/STAT3信號通路在HIRI過程中通過STAT3 表現(xiàn)出了雙向調(diào)節(jié)的作用，這可能與p-STAT3β：p-STAT3α異源二聚體和p-STAT3α：p-STAT3α這兩種不同形式的入核二聚體有關(guān)。

越來越多的研究表明不同的通路中存在相互聯(lián)系的作用過程及病理生理機(jī)制。比如在HIRI的損傷性相關(guān)通路中激活的TLR4、NF-κB、NLRP3，可以在HIRI的保護(hù)相關(guān)通路中抑制它們的激活，甚至在同一通路中不同的作用過程擁有著截然相反的作用。因此，在調(diào)節(jié)HIRI過程中，在抑制損傷性相關(guān)信號通路、激活保護(hù)性相關(guān)信號通路的同時(shí)，應(yīng)該將多種不同方向的通路聯(lián)系起來，為減輕HIRI提供更多的研究方向以及為臨床轉(zhuǎn)化提供更多的思路。

4 HIRI中信號通路間的相互作用

信號通路間的交叉調(diào)控已在慢性炎癥、腫瘤、免疫之間中有研究，不同通路信號間可能存在大量關(guān)聯(lián)和交叉的信號分子。最近有研究表明在HIRI中同樣有來自損傷性相關(guān)通路與保護(hù)性相關(guān)通路兩條通路間的交叉調(diào)控的作用。

4.1 髓系FoxO1-β-catenin軸和Hedgehog/Gli1信號

FoxO1（forkhead transcription factors of the O class 1）轉(zhuǎn)錄因子是一種進(jìn)化保守的細(xì)胞代謝、氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡調(diào)節(jié)因子[44]。Hedgehog/Gli信號的激活可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化和免疫功能。有研究表明，F(xiàn)oxO1 與β-catenin信號協(xié)同調(diào)控肝缺血再灌注損傷中小鼠肝臟中的Hedgehog/Gli1/Snail通路，肝缺血再灌注可誘導(dǎo)JNK磷酸化，使核FoxO1增加[45]。此外，肝缺血再灌注激活了AKT，促進(jìn)了β-catenin的核轉(zhuǎn)位。在肝缺血再灌注損傷的炎癥反應(yīng)中，F(xiàn)oxO1與T細(xì)胞因子競爭與β-catenin相互作用，使β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受到抑制，進(jìn)而起到抑制刺猬信號通路的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)證明小鼠HIRI中髓系FoxO1缺乏消除了FoxO1 與β-catenin的相互作用，增強(qiáng)了β-catenin的活性，促進(jìn)了Hedgehog/Gli1/Snail信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減輕了NEK7/NLRP3（NIMA-related kinase 7/NLRP3）介導(dǎo)的肝臟炎癥和RIPK3（reduced receptorinteracting protein kinase 3）介導(dǎo)的壞死性凋亡[45]。

4.2 髓系HSF1-β-catenin軸和XBP1

熱休克轉(zhuǎn)錄因子1（heat shock transcription factor 1，HSF1）是熱休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）的轉(zhuǎn)錄因子，可促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活，減輕應(yīng)激損傷[46]。X框結(jié)合蛋白1（X-box-binding protein 1，XBP1）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的關(guān)鍵組成部分，是炎癥反應(yīng)中促炎細(xì)胞因子持續(xù)產(chǎn)生所必需的[47]。最近有研究證明HSF1-β-catenin軸通過調(diào)控XBP1 信號通路在小鼠HIRI中的激活來調(diào)節(jié)NLRP3 的功能。HSF1在HIRI中從含有HSP40/70 或HSP90 的多聚體蛋白質(zhì)復(fù)合物中釋放出來并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，誘導(dǎo)增加β-catenin轉(zhuǎn)位和活性，從而抑制巨噬細(xì)胞對TLR/TRAF6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）刺激反應(yīng)中XBP1的激活。抑制XBP1的活性會降低NLRP3的功能，導(dǎo)致Caspase-1的活性降低，使小鼠HIRI的IL-1β的成熟和分泌受到抑制，減輕HIRI中炎癥反應(yīng)[48]。

隨著研究的不斷深入，越來越多的信號通路被發(fā)現(xiàn)存在于HIRI中。而目前大多數(shù)的研究并沒有詳細(xì)闡述各通路之間的相互作用以及相互之間如何發(fā)揮調(diào)控作用。上述在HIRI中相關(guān)的損傷通路與保護(hù)通路的串?dāng)_表明不同通路之間可能存在交叉，而要了解不同通路之間的交叉調(diào)控就需要發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，比如HIRI中損傷性相關(guān)通路FoxO1-βcatenin和保護(hù)性相關(guān)通路Hedgehog/Gli1 通路之間的關(guān)鍵靶點(diǎn)β-catenin；以及HIRI中保護(hù)性相關(guān)信號通路HSF1-β-catenin和損傷性信號通路XBP1通路之間的關(guān)鍵靶點(diǎn)XBP1。因此為了進(jìn)一步了解及調(diào)控HIRI，需要對不同通路間的相互聯(lián)系及關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行更加深入和全面的研究，通過激活或者抑制關(guān)鍵靶點(diǎn)，更加精準(zhǔn)的減輕HIRI。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，HIRI機(jī)制復(fù)雜，涉及多分子多通路的參與，不同的信號通路通過調(diào)控不同的HIRI機(jī)制發(fā)揮著不同的作用。其中起到促損傷效應(yīng)的有HIPPO/YAP信號、HMGB1/TLR4信號、ALOX2信號、mTOR/S6K/HIF-1α信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；起到保護(hù)效應(yīng)的包括HO-1-SIRT1-p53信號、WNT信號、刺猬信號、NOTCH信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路；起到雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)的有JAK2/STAT3信號。不僅如此，不同信號通路之間可存在著大量信號分子交叉和關(guān)聯(lián)，使這些連接不同通路間的關(guān)鍵因子成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。即便是已知的信號通路中還包含著許多的未知相互作用因子，需要我們?nèi)ド钊胙芯俊２徽撌荋IRI的保護(hù)性相關(guān)信號通路或者損傷性相關(guān)信號通路都主要集中于調(diào)控HIRI中的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激等方面，因此為了更加有效的實(shí)現(xiàn)減輕HIRI我們應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注能夠調(diào)控上述病理機(jī)制的信號通路。同時(shí)越來越多的實(shí)驗(yàn)證明在HIRI中存在焦亡、鐵死亡、壞死性凋亡等多種損傷機(jī)制，我們下一步研究也可以嘗試聯(lián)合多種機(jī)制去減輕HIRI。然而目前HIRI的研究多局限于動(dòng)物體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)階段，在臨床效果還有待進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。隨著生物標(biāo)記技術(shù)，蛋白組學(xué)，納米技術(shù)等多學(xué)科發(fā)展及相互應(yīng)用，對HIRI通路的研究逐漸深入，通過抑制相關(guān)促損傷通路的靶點(diǎn)阻斷劑或通過激活相關(guān)保護(hù)效應(yīng)通路的激動(dòng)劑的研發(fā)即將開拓出新領(lǐng)域。加強(qiáng)多學(xué)科的研究合作，我們期盼著減輕HIRI的新療法，并盡快應(yīng)用到臨床當(dāng)中，提高HIRI相關(guān)患者的預(yù)后。