草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合普拉克索對(duì)帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的療效

李 華，白清清，梁 艷

帕金森病是臨床上常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)癥狀與非運(yùn)動(dòng)癥狀。運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括行動(dòng)遲緩、靜止性震顫及肌強(qiáng)直等；非運(yùn)動(dòng)癥狀包括感覺(jué)障礙、睡眠障礙、神經(jīng)精神障礙及自主神經(jīng)功能障礙等，且以抑郁癥狀較為常見(jiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀抑郁的患病率和嚴(yán)重程度隨時(shí)間推移而逐漸增高，不僅加重了運(yùn)動(dòng)功能障礙及認(rèn)知功能障礙，還嚴(yán)重影響患者積極治療的主動(dòng)性，因此，關(guān)注帕金森患者抑郁癥狀的治療尤為重要。黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)受累是帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生的主要機(jī)制，血清素能系統(tǒng)失調(diào)是帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀產(chǎn)生的重要原因。本研究應(yīng)用草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合普拉克索治療帕金森病并觀察其臨床療效，同時(shí)分析血生化指標(biāo)，旨在為臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心2017-01至2020-01收治的帕金森病患者72例為研究對(duì)象，以給藥種類不同分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組36例。對(duì)照組男24例，女12例，年齡60～70歲；試驗(yàn)組男20例，女16例，年齡60～70歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2016版《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)》；(2)簡(jiǎn)易智能狀態(tài)評(píng)分(MMSE)不低于24分；(3)精神狀態(tài)診斷符合抑郁發(fā)作或抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分不低于17分。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受過(guò)腦部立體定向手術(shù)；對(duì)藥物有嚴(yán)重過(guò)敏性反應(yīng)；有精神疾病家族史。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審核通過(guò)。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予帕金森常規(guī)治療藥物：多巴絲肼片(上海羅氏制藥有限公司，商品名美多芭，規(guī)格為左旋多巴200 mg/片與芐絲肼57 mg/片)，口服，125 mg/次，4次/d；鹽酸普拉克索片(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG,商品名森福羅，規(guī)格為0.25 mg/片)，口服，0.25 mg/次，3次/d。

試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上給予草酸艾司西酞普蘭片(西安楊森制藥有限公司，商品名來(lái)士普， 10 mg/片)，早晨口服，10 mg/次，1次/d。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 比較治療前及治療后1、2、3個(gè)月的HAMD評(píng)分及帕金森病綜合評(píng)分(UPDRS)Ⅲ評(píng)分。HAMD評(píng)分不低于24分為嚴(yán)重抑郁，17～24分為輕、中度抑郁，不超7分為無(wú)抑郁癥狀。UPDRSⅢ評(píng)分越低，患者狀況越佳。于清晨空腹抽取患者靜脈血液 5 ml作為標(biāo)本，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定并比較兩組治療前及治療后3個(gè)月血清同型半胱氨酸(HCY)、胱抑素C(CysC)及尿酸(UA)水平。

2 結(jié) 果

2.1 漢密爾頓抑郁量表評(píng)分及帕金森病綜合評(píng)分Ⅲ比較 試驗(yàn)組治療后1、2、3個(gè)月的HAMD評(píng)分和UPDRSⅢ評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05，表1、2)。

2.2 血生化指標(biāo) 試驗(yàn)組治療后3個(gè)月的HCY和 CysC水平均低于對(duì)照組，試驗(yàn)組UA水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05，表3)。

3 討 論

有神經(jīng)生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀可能發(fā)生在帕金森病的前驅(qū)癥狀階段。較為典型的非運(yùn)動(dòng)癥狀是抑郁癥狀，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，大多數(shù)認(rèn)為其與患者的內(nèi)源性生物學(xué)改變存在密切關(guān)系，此外還與患者的教育背景、家庭環(huán)境等相關(guān)。從神經(jīng)生物學(xué)角度分析，帕金森病抑郁癥狀可能與以下解剖結(jié)構(gòu)功能障礙相關(guān)：皮質(zhì)下核團(tuán)和前額葉皮質(zhì)，紋狀體-丘腦-前額葉皮質(zhì)回路和基底邊緣葉系統(tǒng)，腦干多巴胺、血清素、去甲腎上腺素能系統(tǒng)。基因遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SLC6A15、TPH2、BDNF基因變異與帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀密切相關(guān)，血清素和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因變異與帕金森非運(yùn)動(dòng)癥狀的相關(guān)性研究仍有爭(zhēng)議。還有研究證實(shí)，腦小血管病也可導(dǎo)致帕金森病運(yùn)動(dòng)與非運(yùn)動(dòng)癥狀。最近研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)微生物改變及腸道菌群改變也可能與帕金森病抑郁癥狀相關(guān)。目前，對(duì)帕金森病抑郁的治療主要采用藥物治療可在一定程度上緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，因此藥物的合理選用對(duì)患者病情的控制起著關(guān)鍵性作用。草酸艾司西酞普蘭可以通過(guò)抑制 5-HT再攝取基本位點(diǎn)及異構(gòu)位點(diǎn)發(fā)揮作用，效果優(yōu)于其他傳統(tǒng)5-HT再攝取劑。同時(shí)，草酸艾司西酞普蘭的代謝產(chǎn)物是低活性物質(zhì)，與其他藥物出現(xiàn)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)非常低，安全性較高。目前還有研究表明，SSRI藥物可以調(diào)節(jié)結(jié)腸松弛程度、盲腸通過(guò)時(shí)間等，調(diào)節(jié)胃腸道內(nèi)環(huán)境，對(duì)于抑郁效果顯著?？傊菟岚疚魈仗m能夠有效抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT再攝取，從而有效提高突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)5-HT濃度，連續(xù)刺激突觸后膜，以達(dá)到緩解帕金森病抑郁癥狀的目的。本研究試驗(yàn)組HAMD評(píng)分低于對(duì)照組，說(shuō)明艾司西酞普蘭聯(lián)合普拉克索比單用普拉克索治療帕金森抑郁癥狀更為有效。常規(guī)抗抑郁藥物治療多起效較慢，快速起效一直是治療中期待解決的問(wèn)題。本研究發(fā)現(xiàn)，草酸艾司西酞普蘭在用藥后1個(gè)月開始發(fā)揮作用，3個(gè)月后效果明顯。

帕金森病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，病因不明，目前認(rèn)為是由腦黑質(zhì)內(nèi)Lewy小體和多巴胺神經(jīng)元變性引起，主要與年齡、環(huán)境、遺傳因素、氧化應(yīng)激和自由基生成、線粒體功能缺陷、興奮性毒性作用及鈣的細(xì)胞毒作用等相關(guān)。HCY能夠誘導(dǎo)黏附因子、炎性因子在血管內(nèi)皮層下聚集，促進(jìn)泡沫細(xì)胞產(chǎn)生，進(jìn)而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用。也有研究發(fā)現(xiàn)，HCY能夠促進(jìn)過(guò)氧化及氧自由基的生成，抑制血管舒張功能引起機(jī)體缺血、缺氧，抑制神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)功能，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元受損變性，是神經(jīng)元氧化應(yīng)激的氧化劑，同時(shí)是帕金森病的危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組及對(duì)照組HCY均有降低，試驗(yàn)組降低較對(duì)照組稍明顯，提示抑郁癥狀的緩解，有可能影響HCY在體內(nèi)的濃度及對(duì)神經(jīng)組織的損傷作用。CysC 是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，有研究顯示，高水平CysC參與了調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶活性，參與了炎癥反應(yīng)，能夠誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞再生。本研究中，治療后抑郁癥狀好轉(zhuǎn)，CysC稍有下降，表明CysC水平可能提示了帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀緩解的程度。UA是一種天然抗氧化劑，通過(guò)有效清除人體氧自由基和活性氮，進(jìn)而抑制神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激水平，降低氧化損傷，對(duì)帕金森病具有神經(jīng)保護(hù)作用。有研究提示, 尿酸與多系統(tǒng)萎縮和進(jìn)行性核上性麻痹疾病的嚴(yán)重程度有明顯的相關(guān)性。同時(shí)，文獻(xiàn)[17]報(bào)道尿酸可能是帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展的潛在生物標(biāo)志物。

綜上所述，草酸艾斯西酞普蘭聯(lián)合普拉克索治療帕金森抑郁癥狀，能夠緩解患者的抑郁癥狀，改善其生活質(zhì)量，安全有效，并調(diào)節(jié)了與帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)的血液學(xué)指標(biāo)水平。