抗生素骨水泥聯(lián)合其他綜合干預(yù)措施治療糖尿病足骨髓炎

卜凡玉 郭曉峰 徐鵬 王進(jìn) 薛明宇 潘筱云

在糖尿病諸多并發(fā)癥中，糖尿病足骨髓炎（Diabetic foot osteomyelitis，DFO）的治療十分具有挑戰(zhàn)性，其特點(diǎn)為病程反復(fù)，治療困難，截肢率和死亡率高[1-2]。與血源性骨髓炎不同，DFO 的發(fā)生主要是由于感染的軟組織中細(xì)菌通過骨外露或糖尿病足潰瘍形成的瘺管不斷侵入骨組織而引起，主要累及患足承重部位[3]。糖尿病足的發(fā)展是周圍血管疾病、糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）和感染共同作用的結(jié)果[4]。DPN 在糖尿病足的發(fā)展中起重要作用，影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)的功能，不僅導(dǎo)致疼痛、溫度、壓力和其他保護(hù)性感覺的喪失，而且還會(huì)使患者在不知情的情況下對足部施加過度壓力，導(dǎo)致足部創(chuàng)傷和感染。此外，周圍血管疾病導(dǎo)致血液供應(yīng)不足，局部藥物濃度對感染區(qū)域的入侵細(xì)菌無效。一旦細(xì)菌入侵和定植，感染就發(fā)生了。對于DFO 的治療，抗感染和穩(wěn)定足部是最重要的因素。然而，全身抗生素應(yīng)用易引發(fā)耐藥和藥物不良反應(yīng)[5]，傳統(tǒng)的手術(shù)治療易破壞足部的生物力學(xué)關(guān)系而引起潰瘍復(fù)發(fā)甚至加重[6]。因此，單純使用全身抗生素或傳統(tǒng)手術(shù)并非DFO 的理想治療方法。

20 世紀(jì)70 年代以來，抗生素骨水泥被廣泛應(yīng)用于治療慢性創(chuàng)傷性骨髓炎、骨不連和骨缺損[6]，可在局部釋放高濃度抗生素以促進(jìn)傷口愈合。有研究報(bào)道了使用該技術(shù)治療DFO 的良好結(jié)果，但其臨床應(yīng)用仍然具有挑戰(zhàn)性。2016 年3 月自2018 年12月，本研究采用抗生素骨水泥聯(lián)合其他干預(yù)措施治療DFO，足部功能大部分恢復(fù)良好，無踝關(guān)節(jié)以上截肢，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016 年3 月至2018 年12 月，我們使用抗生素骨水泥聯(lián)合其他干預(yù)措施治療DFO 患者93 例（112側(cè)），其中男性57 例（62 側(cè)），女性36 例（50 側(cè)）。年齡45～89 歲（平均67 歲）。糖尿病史和潰瘍史平均為17 年（3～35 年）和15 個(gè)月（2～25 個(gè)月）。伴有心血管疾病77 例，視網(wǎng)膜病變65 例，下肢周圍血管病變61 例。根據(jù)Wagner 分型，Ⅲ型67 側(cè)、Ⅳ型41側(cè)、Ⅴ型有4 側(cè)。

1.2 治療方法

1.2.1 術(shù)前調(diào)理

住院后對患者的一般情況和營養(yǎng)狀況進(jìn)行調(diào)整，以滿足手術(shù)要求。患者空腹血糖控制在8.0～8.5 mmol/L 以下，餐后2 h 血糖控制在12 mmol/L以下，血壓維持在18.66/10.66 kPa 以下，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）控制在1.8 mmol/L 以下。采集創(chuàng)面邊緣分泌物進(jìn)行初次細(xì)菌培養(yǎng)，為選擇抗感染治療方案提供參考。與相關(guān)科室會(huì)診后確定手術(shù)方案。

1.2.2 一期清創(chuàng)及骨水泥填塞

患者仰臥位，經(jīng)脊髓麻醉或氣管插管后對膝關(guān)節(jié)以上區(qū)域進(jìn)行消毒。術(shù)中不建議使用止血帶。大量碘伏、雙氧水和生理鹽水清洗創(chuàng)面，清除增生性炎性肉芽腫，清除壞死皮膚、足骨、關(guān)節(jié)囊與韌帶、肌腱、筋膜。保留可能有活力的皮膚和肌肉。術(shù)中獲取活性組織和壞死組織邊界及骨組織附近分泌物再次進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果，調(diào)整抗生素的應(yīng)用。一直清創(chuàng)至創(chuàng)面有少量血液流動(dòng)，大量碘伏、雙氧水、生理鹽水再次沖洗。骨水泥與萬古霉素按（2～3）g∶40 g進(jìn)行混合，生理鹽水冷卻。重塑抗生素骨水泥以填充創(chuàng)面腔隙，周圍的皮膚和軟組織收緊并縫合。重要的是，雖然沒有必要完全包裹骨水泥，但必須確保沒有死腔。將銀離子敷料或真空封閉引流液（Vacuum sealing drainage，VSD）粘貼于創(chuàng)面，再用石膏支撐患肢。

1.2.3 二期骨水泥取出及創(chuàng)面覆蓋

術(shù)后隔天換藥（VSD 在術(shù)后1 周移除），術(shù)后7～10 d 創(chuàng)面初步愈合無積液時(shí)，用口服抗生素代替靜脈注射抗生素?；颊叱鲈簳r(shí)，給予護(hù)理和無菌維護(hù)教育，指導(dǎo)患者自行更換敷料，繼續(xù)控制血糖，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓δ苡?xùn)練，避免患肢負(fù)重。一期術(shù)后3～5 周進(jìn)行二期手術(shù)，取出骨水泥并縫合創(chuàng)面。用皮下筋膜組織覆蓋暴露的骨組織。如果張力較小，則直接縫合；若張力過大無法縫合，則予植皮修復(fù)。出院后指導(dǎo)患者穿著定制的、配有軟底的矯形鞋，以分散腳底壓力。

1.3 隨訪評估

術(shù)后進(jìn)行定期隨訪，每次隨訪檢查足部創(chuàng)面愈合情況。如果受累骨組織的感染癥狀消退，X 線片結(jié)果改善，C 反應(yīng)蛋白、血沉、降鈣素原均在正常范圍內(nèi)，則認(rèn)為DFO 已治愈。創(chuàng)面愈合良好，無潰瘍、腫脹、疼痛等癥狀，提示局部、全身感染癥狀消失。評估口服給藥和靜脈注射抗生素的持續(xù)時(shí)間和住院治療時(shí)間，潰瘍愈合時(shí)間，在最后一次隨訪時(shí)評估潰瘍復(fù)發(fā)率、再住院率和踝關(guān)節(jié)以上截肢率。采用Maryland足功能評分標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)足功能恢復(fù)情況。

2 結(jié)果

2.1 入院初次分泌物細(xì)菌培養(yǎng)

對93 例（112 側(cè)）患者進(jìn)行足潰瘍深層創(chuàng)面入院初次分泌物細(xì)菌培養(yǎng)，共培養(yǎng)出144 株病原菌，其中革蘭氏陽性菌56 株：24 株金黃色葡萄球菌（含8株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）、16 株凝固酶陰性葡萄球菌、11 株腸球菌、5 例株鏈球菌；革蘭氏陰性菌79 株：18 株銅綠假單胞菌、11 株陰溝腸桿菌、10株單胞菌、9 株大腸埃希菌、31 株其他細(xì)菌；真菌9株。單菌感染89 側(cè)，雙菌感染14 側(cè)，3 種及以上菌種感染9 側(cè)。金黃色葡萄球菌最多，其次是銅綠假單胞菌和凝固酶陰性葡萄球菌。

2.2 愈合情況

本組中有2 例患者出院后死于心腦血管疾病，4例失訪，最終成功隨訪87 例（105 側(cè)）患者，平均隨訪時(shí)間14 個(gè)月（6～25 個(gè)月）。全部創(chuàng)面愈合良好，DFO 治愈?？诜股亟o藥時(shí)間10～14 d，平均（12.2±1.5）d；靜脈抗生素給藥時(shí)間7～14 d，平均（10.8±2.5）d。住院時(shí)間10～19 d，平均（14.0±2.7）d。潰瘍愈合時(shí)間平均（37.8±6.3）d。21 例（21 側(cè)）潰瘍復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率20.0%（21/105）。沒有患者需行踝以上的截肢。根據(jù)Maryland 足功能評分標(biāo)準(zhǔn)，末次隨訪時(shí)，31 側(cè)為優(yōu)秀，45 側(cè)良好，26 側(cè)一般，3 側(cè)不合格，總優(yōu)良率為72%。

3 典型病例

男性，60 歲，糖尿病史16 年，日常通過自我注射胰島素來控制血糖，但血糖控制不佳。術(shù)前1 個(gè)月，患者腳跟部意外磨破，當(dāng)時(shí)僅消毒處理，但一直沒有恢復(fù)跡象，且逐漸惡化。隨后就診入院，先給予抗感染、降血糖治療。入院查體顯示：右腳外側(cè)足跟有兩處深可見骨的潰瘍創(chuàng)面，大小分別為1 cm×1 cm和4 cm×6 cm，創(chuàng)面充滿膿液，有異味，創(chuàng)面周圍紅腫，分泌物細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示差異檸檬酸桿菌感染；患足足背脈搏明顯，趾端麻木。待血糖、血壓穩(wěn)定后，行清創(chuàng)手術(shù)。切口沿著外側(cè)竇，通過足底到足內(nèi)部?？梢娧装Y組織沿足底腱膜擴(kuò)散至足底遠(yuǎn)端及足內(nèi)，部分跟骨被腐蝕。沿創(chuàng)面邊緣徹底清創(chuàng)清除壞死組織，并對骨髓炎及膿腫進(jìn)行切口灌洗引流。隨后用萬古霉素骨水泥填充髓腔后縫合創(chuàng)面。3 周后進(jìn)行骨水泥清除手術(shù)。足跟皮膚部分壞死。幸運(yùn)的是，創(chuàng)面血供充足，有新的肉芽組織出現(xiàn)。去除壞死皮膚后，移植同側(cè)大腿前外側(cè)全層皮膚覆蓋創(chuàng)面。術(shù)后1 周植皮完全存活，1 個(gè)月后創(chuàng)面愈合，口服抗生素給藥時(shí)間13 d，靜脈抗生素給藥時(shí)間12 d，住院時(shí)間15 d，潰瘍愈合時(shí)間為41 d。術(shù)后12 個(gè)月時(shí)，末次隨訪顯示足功能良好（圖1）。

圖1 典型病例：男性，60 歲，糖尿病史16 年Fig.1 Typical case: A 60-year-old male patient with a 16-year history of diabetes

4 討論

抗生素骨水泥最早應(yīng)用于治療慢性感染[7]，已被廣泛用于慢性感染、創(chuàng)傷性骨髓炎和骨不連等的輔助治療[8]。與全身給藥相比，局部抗生素治療可避免全身不良反應(yīng)，藥效持續(xù)時(shí)間更長，定位更準(zhǔn)確[2]。局部釋放高濃度抗生素可殺死清創(chuàng)術(shù)后可能殘留的細(xì)菌，抗生素有效濃度可能是全身給藥的1 000 倍，然而進(jìn)入循環(huán)的局部萬古霉素劑量卻遠(yuǎn)低于系統(tǒng)給藥劑量，故而不良反應(yīng)較輕；另外，由于抗生素直接作用于病變部位，糖尿病患者的肢體缺血影響不大。此外，在皮膚邊緣攣縮的情況下，可對清創(chuàng)后殘留的死腔進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓撬嗵畛?，以減少感染的復(fù)發(fā)。

目前，局部載藥緩釋系統(tǒng)可分為可生物降解和不可降解兩種，生物可降解緩釋系統(tǒng)是更有吸引力的治療選擇，但目前大多數(shù)仍被用于動(dòng)物研究[8]。作為不可降解材料的代表，聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethylmethacrylate，PMMA）一直是臨床中緩釋載體的標(biāo)準(zhǔn)。本研究也選擇PMMA 作為載體，該材料可根據(jù)缺損大小塑形，冷卻凝固后可幫助維持骨組織結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。此外，在慢性骨髓炎感染病灶清創(chuàng)后，有利于維持組織缺損區(qū)域骨和軟組織的長度，為二期骨缺損的植骨重建提供良好的植骨空間和植骨床。最近，Liu 等[9]用抗生素骨水泥研究誘導(dǎo)膜（Induced Membrane，IM）的作用，發(fā)現(xiàn)IM 中含有促血管生成因子，可通過促進(jìn)血管生成來幫助創(chuàng)面愈合。

對于骨髓炎感染的治療，選擇有效的抗生素是至關(guān)重要的。盡管近年來DFO 傷口致病菌的分布發(fā)生了變化，但金黃色葡萄球菌仍然是最常見的感染微生物[10]。值得注意的是，耐藥微生物分離的發(fā)生每年都在增加。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌作為這些病原體中最重要的一種，與糖尿病足感染患者的治療失敗率顯著升高有關(guān)[11]。萬古霉素是一種糖肽類抗生素，對G+菌有良好的抗菌活性，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。此外，該藥物在骨水泥中的釋放曲線穩(wěn)定，熱穩(wěn)定性和水溶性好。

本研究中，DFO 的治療采用了綜合干預(yù)措施，包括VSD 和皮瓣移植，而不是單一應(yīng)用抗生素骨水泥。據(jù)報(bào)道，對于DFO 患者，VSD 比傳統(tǒng)治療更安全有效[12]，在負(fù)壓下可以實(shí)現(xiàn)完全引流[13]：引流區(qū)域的細(xì)菌、膿液和切除的壞死組織可以定期、徹底地從體內(nèi)排出，并始終保持創(chuàng)面完全清潔。此外，VSD 通過吸入性降低血管通透性，降低炎癥程度，改善患肢水腫。在負(fù)壓狀態(tài)下可顯著擴(kuò)大血管直徑，提高血流速度和血流量，輕微促進(jìn)毛細(xì)血管再生，提高足部組織氧分壓。Ulcay 等[14]將15 例DFO 單純抗生素治療患者和22 例聯(lián)合用藥及小范圍截肢患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者抗生素平均使用時(shí)間分別為45.0 d 和47.7 d，潰瘍愈合平均時(shí)間分別為265.2 d 和222.6 d。在一項(xiàng)單一的前瞻性研究中，患者行手術(shù)治療，輕度截肢率39.5%，重度截肢率1.2%，術(shù)后抗生素使用時(shí)間36 d，潰瘍愈合平均時(shí)間為56 d，潰瘍復(fù)發(fā)率高達(dá)43%[15]。本研究中，創(chuàng)面完全清創(chuàng)后采用抗生素骨水泥聯(lián)合VSD 治療，創(chuàng)面穩(wěn)定后二期行植皮或皮瓣移植?？诜股睾挽o脈抗生素平均給藥時(shí)間分別為（12.2±1.5）d 和（10.8±2.5）d，潰瘍愈合平均時(shí)間為（37.8±6.3）d。所有病例均治愈，無需踝以上截肢，總優(yōu)良率為72%。本研究采用的綜合療法明顯縮短了抗生素給藥時(shí)間和潰瘍愈合時(shí)間，效果也更令人滿意。

綜合治療對基礎(chǔ)疾病的持續(xù)控制至關(guān)重要。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，手術(shù)結(jié)果的長期維持是創(chuàng)面愈合的基礎(chǔ)條件。術(shù)中創(chuàng)面不應(yīng)拉力覆蓋或拍打，以免造成微循環(huán)缺血損傷，可進(jìn)行皮膚或皮瓣移植。術(shù)后患者應(yīng)穿定制、貼合的軟底矯形鞋，以分散足部壓力，提高傷口愈合后下肢的承重能力。以保護(hù)功能為主的運(yùn)動(dòng)可以提高患者的壽命，降低截肢風(fēng)險(xiǎn)。但部分患者依從性差，不能堅(jiān)持穿矯形鞋，因此術(shù)后定期隨訪和協(xié)調(diào)患者家庭成員可有效避免這種情況。

綜上所述，抗生素骨水泥聯(lián)合其他綜合干預(yù)治療DFO 近期療效顯著。第一階段完全清創(chuàng)，髓腔內(nèi)植入萬古霉素骨水泥，用VSD 敷料充分引流。第二階段為創(chuàng)面閉合，結(jié)合全身敏感抗生素應(yīng)用，對于嚴(yán)重皮膚缺損和骨外露的患者，采用植皮覆蓋或皮瓣移植閉合創(chuàng)面，該手術(shù)方案可顯著縮短患者的治療時(shí)間。此外，患者經(jīng)宣教后可自我護(hù)理創(chuàng)面，明顯縮短了住院時(shí)間。最后，使用綜合干預(yù)措施以保持患肢足部功能，改善患者生存質(zhì)量，截肢率顯著減少。因此，抗生素骨水泥聯(lián)合其他綜合干預(yù)治療DFO 具有較好的療效，值得在臨床推廣應(yīng)用。