補(bǔ)腎類中成藥聯(lián)合PDE5抑制劑治療勃起功能障礙有效性與安全性的網(wǎng)狀Meta分析Δ

王 真，張麗娟，李緒杰，周梓洋，李苗秀，王從安，王永泉（.山東中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，濟(jì)南 50355；.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬頸肩腰腿痛醫(yī)院中醫(yī)骨傷科，濟(jì)南 50000；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)科，濟(jì)南 5004）

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是一種常見的男性生殖疾病，以陰莖不能充分勃起而難以獲得滿意性生活為主要表現(xiàn)，病程一般持續(xù)3個月以上，且易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的心理健康及生活質(zhì)量[1]。近年來，ED的發(fā)病率呈上升趨勢，給個人和社會醫(yī)療保障體系帶來沉重負(fù)擔(dān)[2]。5型磷酸二酯酶（Phosphodiesterase 5，PDE5）抑制劑主要通過抑制降解環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的PDE5活性來提高細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度，導(dǎo)致平滑肌松弛，使陰莖海綿體內(nèi)動脈血流增加，產(chǎn)生勃起，已廣泛應(yīng)用于ED等疾病的治療，也是治療ED的首選藥物。有研究認(rèn)為，PDE5抑制劑治療ED的療效顯著，但不良反應(yīng)較多，患者耐受性較差[3]。

補(bǔ)腎類中成藥治療ED具有多靶點、整體調(diào)節(jié)、療效顯著和副作用少等優(yōu)點，與化學(xué)藥聯(lián)合能產(chǎn)生協(xié)同作用，可顯著減少不良反應(yīng)的發(fā)生[4]。但由于補(bǔ)腎類中成藥較多，且缺乏藥物之間的直接比較，這為臨床用藥的選擇帶來很大困擾[5]。本課題組通過前期查閱文獻(xiàn)和《中國藥典》，最終選擇蓯蓉益腎顆粒（簡稱CRYS）、蠶茸柱天膠囊（簡稱CRZT）、復(fù)方玄駒膠囊（簡稱FFXJ）、還少膠囊（簡稱HSJN）、山海丹顆粒（簡稱SHD）、生精膠囊（簡稱SJJN）、十三味滋陰壯陽膠囊（簡稱ZYZY）、疏肝益陽膠囊（簡稱SGYY）8種補(bǔ)腎類中成藥，采用網(wǎng)狀Meta分析的方法，比較了上述8種補(bǔ)腎類中成藥聯(lián)合PDE5抑制劑（以下簡稱PDE5）治療ED的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本文納入的文獻(xiàn)為隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 本文納入的患者均符合ED的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；患者的年齡、種族均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者給予補(bǔ)腎類中成藥聯(lián)用PDE5[包括他達(dá)拉非（簡稱TAL）、西地那非（簡稱SIL）和伐地那非（簡稱VAL）等]；對照組患者單用PDE5或補(bǔ)腎類中成藥。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)包括：（1）總有效率；（2）國際勃起功能障礙指數(shù)（international index of erectile function 5，IIEF-5）評分；（3）不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）會議論文、病例報告、綜述、指南和薈萃分析；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)不全或有錯誤的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)。中文檢索詞為“勃起功能障礙”“陽痿”“陰痿”“陽萎”“PDE5 抑制劑”“中成藥”“丸”“散”“膠囊”“片”“顆?！薄翱诜骸薄皠薄Ｓ⑽臋z索詞為“ED”“erectile dysfunction”“erection dysfunction”“PDE5 inhibitor”“l(fā)iquid”“pill”“capsule”“chinese patent medicine”等。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式檢索，檢索時限為建庫起至2022年2月15日。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2名研究者獨立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并交叉核對，如遇分歧，則由第3名研究者決定。提取信息包括第一作者及發(fā)表年份、患者例數(shù)、病程、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊6.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，具體包括：隨機(jī)序列生成，分配隱藏，對患者、試驗人員實施盲法，對結(jié)局評估者實施盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，選擇性報告，其他偏倚；每個項目分為“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“不清楚”[7]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Stata 16.0軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析并繪制證據(jù)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，以呈現(xiàn)不同干預(yù)措施間存在的直接比較與間接比較的關(guān)系。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI表示。當(dāng)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖無閉合環(huán)時，采用Stata 16.0軟件進(jìn)行一致性檢驗；當(dāng)出現(xiàn)閉合環(huán)時，采用節(jié)點劈裂法進(jìn)行不一致檢驗。采用Stata 16.0軟件進(jìn)行累積概率排序，曲線下面積（surface under the cumulative ran-king，SUCRA）越大，表示干預(yù)措施效果越佳[8]。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖中圓點表示干預(yù)措施，圓點越大表示使用該干預(yù)措施的患者越多；直線表示兩種干預(yù)措施存在直接比較，直線粗細(xì)表示納入研究的數(shù)量多少，直線越粗表示納入研究的數(shù)量越多[9]。采用“比較-校正”漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入文獻(xiàn)基本信息

初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)3 702篇，經(jīng)閱讀摘要、題目及全文后，最終納入文獻(xiàn)23篇[10-32]，涉及研究23項，其中6項為三臂試驗[12，18，20，22，27-28]，17項為雙臂試驗[10-11，13-17，19，21，23-26，29-32]；共計 2 417 例患者，其中試驗組1 143例，對照組1 274例；共涉及8種干預(yù)措施，包括CRYS、CRZT、FFXJ、HSJN、SHD、SJJN、ZYZY、SGYY，文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

23項研究均為RCT，其中10項研究報道了隨機(jī)序列產(chǎn)生方案[10，13，15-16，24，26-28，31-32]；所有研究均未提及盲法實施，未告知分配隱藏，均報道了結(jié)局指標(biāo)，均不清楚是否存在其他偏倚來源。結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險圖

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 15項研究報道了總有效率[10，13-14，17-20，22-25，29-32]，共涉及12種干預(yù)措施，分別為CRYS+PDE5、CRZT+PDE5、FFXJ+PDE5、HSJN+PDE5、SHD+PDE5、SJJN+PDE5、SGYY+PDE5、FFXJ、HSJN、SHD、SJJN、PDE5；網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖形成3個閉合環(huán)，分別為FFXJ+PDE5-FFXJ-PDE5、SHD+PDE5-SHD-PDE5和HSJN+PDE5-HSJN-PDE5。結(jié)果見圖4（為方便描述，TAL、SIL、VAL統(tǒng)稱為PDE5，下同）。

圖4 總有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

由圖4可知，一致性檢驗顯示各閉合環(huán)的一致性良好，各閉合環(huán)之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05）。

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，F(xiàn)FXJ+PDE5的總有效率顯著高于PDE5、HSJN、SHD（P＜0.05）；SJJN+PDE5顯著高于 SJJN、SHD（P＜0.05）；SGYY+PDE5、CRZT+PDE5、SHD+PDE5均顯著高于PDE5、SHD（P＜0.05）；CRYS+PDE5顯著高于SHD（P＜0.05）；其余各組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表2。

表2 總有效率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[OR（95%%CI）]

網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，總有效率的SUCRA從高到低依次為FFXJ+PDE5（85.9%）＞SJJN+PDE5（73.8%）＞SGYY+PDE5（69.6%）＞CRYS+PDE5（68.3%）＞CRZT+PDE5（68.2%）＞SHD+PDE5（64.3%）＞HSJN+PDE5（52.1%）＞FFXJ（34.7%）＞PDE5（25.9%）＞SJJN（24.8%）＞HSJN（20.9%）＞SHD（11.5%）。

2.3.2 IIEF-5評分 21項研究報道了IIEF-5評分[10-17，19，21-32]，共涉及 14 種干預(yù)措施，分別為 CRYS+PDE5、CRZT+PDE5、FFXJ+PDE5、HSJN+PDE5、SHD+PDE5、SJJN+PDE5、ZYZY+PDE5、SGYY+PDE5、CRYS、SHD、SJJN、ZYZY、SGYY、PDE5；網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖形成4個閉合環(huán)，分別為CRYS+PDE5-CRYS-PDE5、SHD+PDE5-SHD-PDE5、ZYZY+PDE5-ZYZY-PDE5和SGYY+PDE5-SGYY-PDE5。結(jié)果見圖5。

圖5 IIEF-5評分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

由圖5可知，一致性檢驗顯示各閉合環(huán)的一致性良好，各閉合環(huán)之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05）。

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，F(xiàn)FXJ+PDE5的IIEF-5評分均顯著高于其他各組（P＜0.05，除CRYS+PDE5、CRZT+PDE5外）；CRYS+PDE5的IIEF-5評分均顯著高于剩余其他各組（P＜0.05，除CRZT+PDE5、SJJN+PDE5外）；CRZT+PDE5的IIEF-5評分均顯著高于各對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

表3 IIEF-5評分的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[SMD（95%%CI）]

網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，IIEF-5評分的SUCRA從高到低依次為FFXJ+PDE5（98.2%）＞CRYS+PDE5（91.0%）＞CRZT+PDE5（82.8%）＞SGYY+PDE5（67.9%）＞SJJN+PDE5（67.0%）＞ZYZY+PDE5（60.3%）＞SHD+PDE5（57.1%）＞HSJN+PDE5（54.1%）＞PDE5（29.0%）＞CRYS（27.5%）＞SHD（26.5%）＞ZYZY（23.1%）＞SJJN（8.3%）＞SGYY（7.2%）。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 18項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生 率[11，13-16，19-28，30-32]，共涉及14種干預(yù)措施，分別為CRYS+PDE5、CRZT+PDE5、FFXJ+PDE5、HSJN+PDE5、SHD+PDE5、SJJN+PDE5、ZYZY+PDE5、SGYY+PDE5、HSJN、SHD、SJJN、ZYZY、SGYY、PDE5；網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖形成4個閉合環(huán)，分別為SHD+PDE5-SHD-PDE5、HSJN+PDE5-HSJN-PDE5、ZYZY+PDE5-ZYZY-PDE5和SGYY+PDE5-SGYY-PDE5。結(jié)果見圖6。

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

由圖6可知，一致性檢驗顯示各閉合環(huán)的一致性良好，各閉合環(huán)之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05）。

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，F(xiàn)FXJ+PDE5、SGYY+PDE5的不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于PDE5（P＜0.05）；其余各組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表4。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[OR（95%%CI）]

網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，不良反應(yīng)發(fā)生率的SUCRA從高到低依次為 HSJN（76.5%）＞SHD（69.6%）＞SGYY（68.9%）＞ZYZY（63.4%）＞FFXJ+PDE5（62.6%）＞SGYY+PDE5（58.7%）＞SHD+PDE5（58.5%）＞SJJN（46.7%）＞HSJN+PDE5（44.2%）＞CRZT+PDE5（41.6%）＞ZYZY+PDE5（38.3%）＞SJJN+PDE5（31.1%）＞CRYS+PDE5（25.2%）＞PDE5（14.7%）。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示，總有效率的倒漏斗圖對稱性較好，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較?。▓D略）。

3 討論

ED屬中醫(yī)“陽痿”“筋痿”范疇，中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本，藏精主生殖，腎中精氣陰陽的盛衰決定男子的生殖機(jī)能；腎開竅于二陰，ED的發(fā)生、發(fā)展與腎密切相關(guān)，如《諸病源候論》曰：“勞傷于腎，腎虛不能榮于陰器，故痿弱也”[33]。補(bǔ)腎類中成藥具有補(bǔ)腎通絡(luò)、益腎填精的作用，以濡養(yǎng)宗筋、暢達(dá)陰器來達(dá)到治療ED的目的[16]。有研究表明，PDE5抑制劑聯(lián)合補(bǔ)腎類中成藥治療ED可增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[4]。

本研究結(jié)果顯示，在總有效率方面，F(xiàn)FXJ+PDE5的總有效率顯著高于PDE5、HSJN、SHD，SJJN+PDE5顯著高于SJJN、SHD，SGYY+PDE5、CRZT+PDE5、SHD+PDE5均顯著高于PDE5、SHD，CRYS+PDE5顯著高于SHD；在IIEF-5評分方面，F(xiàn)FXJ+PDE5的IIEF-5評分均顯著高于其他各組（除CRYS+PDE5、CRZT+PDE5外），CRYS+PDE5的IIEF-5評分均顯著高于剩余其他各組（除CRZT+PDE5、SJJN+PDE5外），CRZT+PDE5的IIEF-5評分均顯著高于各對照組；在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，F(xiàn)FXJ+PDE5、SGYY+PDE5的不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于PDE5。

由此可見，補(bǔ)腎類中成藥聯(lián)合PDE5可改善ED患者的勃起功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。在療效方面，以FFXJ+PDE5最佳；安全性方面，聯(lián)合用藥時以FFXJ+PDE5最佳。FFXJ+PDE5可能是治療ED的首選聯(lián)用藥物。

本研究的局限性有：（1）納入的文獻(xiàn)中僅有10篇提及隨機(jī)分配方法；（2）較少文獻(xiàn)提及隨訪流程；（3）本研究未納入英文文獻(xiàn)；（4）納入的文獻(xiàn)均未公布前期試驗方案。故本研究所得結(jié)論尚需更多高質(zhì)量、大樣本的研究予以驗證。