支原體合并腺病毒感染肺炎患兒臨床特征及危險(xiǎn)因素分析

涂莉莉 章曼曼 潘亞囡 周錦慧 李昌崇 林 立

隨著肺炎病原學(xué)的變遷，肺炎支原體肺炎已經(jīng)成為兒童社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)的一種常見類型,占比10%～40%。肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae,MP)感染具有自限性，經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后臨床預(yù)后良好，但仍可引起重癥肺炎和兒童難治性肺炎支原體肺炎(refractory mycoplcasma pneumoniae pneumonia,RMPP)，表現(xiàn)為治療后不緩解，伴有嚴(yán)重的肺部損傷等后遺癥?；旌掀渌≡w感染是RMPP的病因之一。MP合并腺病毒(adenovirus,ADV)感染屬于發(fā)生率并不顯著的一類臨床合并癥。但由于2019年起，ADV的發(fā)生率在全國(guó)呈暴發(fā)趨勢(shì),導(dǎo)致肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)合并ADV感染的發(fā)生率比往年有所升高，尤其在年幼兒童中。與單純支原體感染導(dǎo)致的肺炎比較，這類混合感染患兒病程似乎更長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)更加嚴(yán)重，治療反應(yīng)欠佳，預(yù)后不理想。目前，對(duì)支原體混合腺病毒感染肺炎的相關(guān)報(bào)道較少。本研究目的為探究MP混合ADV感染肺炎患兒的臨床特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素，為臨床診治提供參考。

資料與方法

1.資料來源：收集溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院住院病案管理系統(tǒng)中2018年1月1日～2019年12月31因CAP住院患兒230例，按照有無合并ADV感染分為MP+ADV感染組(Mix組，=80),單純MP感染組(MP組,=150)。本研究通過溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)的審批(倫理審批號(hào)：LCKY2020-250)。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：①28天<年齡≤14歲；②社區(qū)獲得性感染，入院前病程≤14天；③臨床診斷符合肺炎，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)(第8版)》；④實(shí)驗(yàn)室診斷血清MP-IgM陽性和(或)痰液MP-DNA陽性；⑤實(shí)驗(yàn)室痰呼吸道標(biāo)本免疫熒光法檢測(cè)腺病毒抗原陽性。符合以上①②③④或①②③⑤或①②③④⑤者。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性或繼發(fā)性免疫缺陷者；②神經(jīng)肌肉疾病患者；③慢性肺部疾病、先天性支氣管肺發(fā)育不良者；④患心肌病、影響生長(zhǎng)發(fā)育的先天性心臟病者；⑤合并其他病原菌感染者；⑥新生兒；⑦重要資料缺乏，無法完成統(tǒng)計(jì)分析者。

4.資料收集：(1)收集內(nèi)容:性別、發(fā)病年齡、既往肺炎及喘息病史、基礎(chǔ)病史、住院天數(shù)、發(fā)熱天數(shù)、啰音、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)、中性粒細(xì)胞(neutrophil,Neu)比例、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、胸腔積液、肺實(shí)變、其他并發(fā)癥、吸氧天數(shù)、靜脈滴注激素、PICU、氣管鏡、胸部X線片吸收情況、是否反復(fù)咳喘、是否再次因感染性肺炎入院、出院后呼吸道再感染次數(shù)。(2)收集方式:通過住院病歷和門診病歷收集以上數(shù)據(jù)。預(yù)后數(shù)據(jù)通過門診隨訪收集，隨訪期限3個(gè)月。關(guān)注隨訪期間患兒的臨床表現(xiàn)、胸部X線片變化、有無呼吸道再感染及次數(shù)、有無因呼吸道感染再次入院。

結(jié) 果

1.一般資料：230例肺炎支原體肺炎患兒中，支原體混合腺病毒感染組80例，其中男患兒53例，女患兒27例，患兒平均年齡為3.04±1.60歲。單純支原體感染組150例，男患兒107例，女患兒43例，患兒平均年齡3.51±1.51歲，詳見表1。

2.臨床特征：發(fā)病年齡、住院天數(shù)、發(fā)熱天數(shù)、啰音、CRP、WBC、Neu比例、ALT、AST、胸腔積液和總肺部并發(fā)癥(包括胸腔積液、肺實(shí)變、肺部鈣化、左側(cè)胸膜增厚粘連、肺氣腫)的發(fā)生率、吸氧天數(shù)、PICU入住率、胸部X線片吸收情況、出院后反復(fù)咳喘的發(fā)生率、出院后3個(gè)月內(nèi)因感染性肺炎的再入院率以及出院后呼吸道再感染次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

3.混合感染影響因素的二元回歸：將單因素回歸分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量(<0.1為入選標(biāo)準(zhǔn))，以是否發(fā)生混合感染為因變量進(jìn)行多因素回歸分析。結(jié)果顯示,CRP(OR=1.025)、WBC(OR=1.117)、LDH(OR=1.002)為混合感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(<0.05)，詳見表2。

4.混合感染影響因素的ROC曲線分析：以CRP、WBC、LDH為預(yù)測(cè)指標(biāo)繪制ROC曲線，并根據(jù)約登指數(shù)求出最佳截?cái)嘀怠RP≥30.285mg時(shí)預(yù)測(cè)混合感染的準(zhǔn)確度為64.9%，敏感度為42.9%，特異性為85.8%。WBC≥9.355×10/L時(shí)預(yù)測(cè)混合感染的準(zhǔn)確度為66.3%，敏感度為64.3%，特異性為67.5%。LDH≥517U/L時(shí)預(yù)測(cè)混合感染的準(zhǔn)確度為58.7%，敏感度為35.7%，特異性為84.2%，詳見圖1、表3。

討 論

現(xiàn)普遍研究認(rèn)為混合感染可以加重MPP患兒病情, 也有MPP混合感染致患兒死亡的報(bào)道。MPP混合感染的原因可能為MP的侵襲作用導(dǎo)致了呼吸道黏膜的損傷，內(nèi)膜纖毛功能受損，黏液不能有效清除，從而為其他病原體入侵創(chuàng)造了條件。本研究發(fā)現(xiàn)，MIX組患兒的發(fā)病年齡低于MP組，與其他研究結(jié)論相一致?？赡芘c低年齡患兒呼吸系統(tǒng)發(fā)育不健全，氣道短窄，纖毛運(yùn)動(dòng)差，肺泡數(shù)量少，更易引起繼發(fā)感染相關(guān)。與MP組患兒比較，MIX組的住院時(shí)間和發(fā)熱時(shí)間延長(zhǎng)、啰音的發(fā)生率增高。提示混合感染的患兒病情更加嚴(yán)重。可能與低年齡患兒免疫功能不完善以及與ADV共感染之后延長(zhǎng)了病原體的清除時(shí)間，加重了宿主的炎癥和免疫反應(yīng)有關(guān)。

在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，MIX組患兒入院時(shí)CRP和Neu比例都高于MP組，WBC略低于MP組。彭力等、Gao等研究報(bào)道差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ADV感染時(shí)，CRP可正?；蛘呱撸准?xì)胞計(jì)數(shù)可正常、升高或下降。MP感染時(shí)CRP和WBC均隨著患兒年齡段的變化而表現(xiàn)各異。這表明CRP、WBC、Neu在MP混合ADV感染時(shí)可能并無明顯特征性變化。兩組患兒LDH值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Gao等研究結(jié)果一致。而彭力等研究表明，與單純 MP組比較，MP合并ADV 組患兒 LDH 值升高。以上互相矛盾的結(jié)果表明筆者需要對(duì)混合感染的特定病原體進(jìn)行進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的研究和探索更多研究方向。1975年報(bào)道MPP誘發(fā)肝炎病例，后期隨著診斷意識(shí)的提高發(fā)生率逐漸上升。

ALT水平可敏感、特異地反映肝細(xì)胞損傷程度，是早期肝臟損害的重要指標(biāo)。本研究MIX組患兒的ATL水平高于MP組。Zhai等也研究發(fā)現(xiàn)，ALT水平與MPP的嚴(yán)重程度相關(guān)。這提示在對(duì)混合感染患兒診療過程中應(yīng)更加注意肝功能的保護(hù)。影像學(xué)方面，MIX組患兒胸腔積液的發(fā)生率以及總并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于MP組。而彭力等、Gao等報(bào)道，在肺外并發(fā)癥、胸腔積液發(fā)生率等方面比較，并未發(fā)現(xiàn)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但根據(jù)自己的研究結(jié)果，筆者仍主張醫(yī)生注重混合感染患兒的肺部X線片復(fù)查。

關(guān)于治療方面，對(duì)于起病急、進(jìn)展迅速、病情嚴(yán)重的MPP患兒臨床上均有應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和增加氧療的指征。本研究發(fā)現(xiàn)，MIX組患兒的吸氧天數(shù)長(zhǎng)于MP組，但并未發(fā)現(xiàn)兩組患兒在靜脈滴注激素使用率上比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與Zhou等、彭力等的文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。經(jīng)支氣管鏡的氣道灌洗介入技術(shù)可幫助明確病原體，清理呼吸道黏液，減少管腔阻塞，減輕炎性反應(yīng)，對(duì)改善肺炎患兒的病情和預(yù)后有積極作用。本研究MIX組患兒氣管鏡的使用率和MP組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能為陽性樣本量較少的原因。對(duì)于病情嚴(yán)重的MPP患兒，臨床醫(yī)生應(yīng)注意混合感染的可能，積極把握支氣管鏡的應(yīng)用指征。此外，MIX患兒的PICU入住率高于MP組，再一次提示MPP患兒混合ADV感染會(huì)加重病情。

預(yù)后方面，出院后復(fù)查胸部X線片查看吸收情況，MIX組患兒胸片吸收情況要比MP組患兒差，醫(yī)生應(yīng)該重視混合感染患兒出院后的胸部X線片復(fù)查。MIX組患兒出院后門診就診顯示的3個(gè)月內(nèi)反復(fù)咳喘率、3個(gè)月內(nèi)再次因感染性肺炎的住院率和出院后3個(gè)月內(nèi)呼吸道再感染次數(shù)都高于MP組。這提示混合ADV感染的患兒在預(yù)后方面要差于單純MP感染組，且混合ADV感染可能是MPP肺炎患兒3個(gè)月內(nèi)再入院的危險(xiǎn)因素。MPP患兒再入院很常見，但目前研究較少。Wang等研究發(fā)現(xiàn)，混合甲型流感病毒感染、年齡小和入院體溫是MPP患兒出院后90天再入院的危險(xiǎn)因素。此外，未發(fā)現(xiàn)的氣道發(fā)育異常、自身免疫不足、家庭喂養(yǎng)不當(dāng)、家庭空氣環(huán)境如被動(dòng)吸煙以及家庭內(nèi)部交叉感染等也可為其原因。診療過程中應(yīng)考慮患兒反復(fù)感染和再入院的潛在危險(xiǎn)因素并給予改善。

了解MPP混合ADV感染的危險(xiǎn)因素，對(duì)于早期MPP混合感染的臨床診斷具有一定指導(dǎo)價(jià)值，但國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究較少。本研究應(yīng)用多因素回歸分析和ROC曲線分析顯示，CRP、WBC、LDH是MP混合ADV感染的危險(xiǎn)因素，當(dāng)CRP≥30.285mg、WBC≥9.355×10/L和LDH≥517U/L時(shí)對(duì)MP混合ADV感染有一定的早期預(yù)測(cè)價(jià)值。CRP、WBC與LDH是反映肺炎嚴(yán)重程度及肺外組織損傷的重要生物學(xué)標(biāo)志物，提示對(duì)于CRP值高、WBC升高以及LDH值升高(尤其是大于各自的截?cái)嘀?的患兒需密切監(jiān)測(cè)患兒病情變化，做到對(duì)混合感染的早期識(shí)別,早期干預(yù)。目前關(guān)于MP合并ADV感染危險(xiǎn)因素分析的相關(guān)報(bào)道較少。毛璐易等報(bào)道WBC>10/L為MPP同時(shí)混合病毒細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素。戴加哲等研究表明，年齡6個(gè)月到2歲、營(yíng)養(yǎng)性貧血和免疫力不足為支原體合并腺病毒感染的危險(xiǎn)因素。而CRP和LDH則主要被報(bào)道為難治性肺炎支原體肺炎和重癥腺病毒肺炎的危險(xiǎn)因素。以上結(jié)論互相交叉補(bǔ)充，表明仍然需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。

目前，針對(duì)MP與單一病原體混合感染的研究較少，關(guān)注點(diǎn)主要是MP和EB病毒混合感染。對(duì)比本研究，MP和EB病毒混合感染的患兒同樣呈現(xiàn)出年齡分布較小、病情較嚴(yán)重的特征，如住院時(shí)間和發(fā)熱時(shí)間較長(zhǎng)，肺部并發(fā)癥(胸腔積液和肺實(shí)變)和肺外并發(fā)癥發(fā)生率較高，有肝功能損害等。在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上，MP和EB病毒混合感染組WBC較高，而本研究MP混合ADV感染則表現(xiàn)為WBC降低。CRP、LDH等指標(biāo)則和本研究一致，即并無統(tǒng)一結(jié)論，可能與樣本量大小、診斷方法、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等多種因素有關(guān)?？梢奙P合并不同病毒感染時(shí)病情更加嚴(yán)重，但在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上則各有特征，可進(jìn)行深入研究，有助于臨床上區(qū)分MP合并不同病毒感染類型。

綜上所述，MP肺炎在表現(xiàn)出發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)、肺部啰音明顯、炎性指標(biāo)高、合并胸腔積液等并發(fā)癥、反復(fù)咳喘、病情遷延不愈時(shí)需考慮是否合并腺病毒等病毒感染。確診后應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療措施，把握支氣管鏡治療指征?；旌细腥净純焊尤菀撞l(fā)胸腔積液等肺部并發(fā)癥，應(yīng)重視胸部X線片復(fù)查。混合感染組患兒與單純支原體比較預(yù)后較差，表現(xiàn)在出院后更加容易發(fā)生反復(fù)咳喘，再次因呼吸道感染性肺炎而住院的發(fā)生率較高。此外，CRP、WBC和LDH檢測(cè)對(duì)于早期判斷與識(shí)別MP混合ADV感染可能具有一定的臨床價(jià)值。