胃癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后列線圖的建立與危險(xiǎn)分層

許雅潔 龍泉河 杜文濤 姜相君

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，是癌癥相關(guān)死亡的第4大原因。肝臟是胃癌最常見的血行轉(zhuǎn)移部位，且胃癌肝轉(zhuǎn)移是造成晚期胃癌患者死亡最主要的原因，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者1、3和5年的總生存率分別為33%、6%和4%。近年來，隨著化療、靶向、放療及手術(shù)治療的發(fā)展，胃癌肝轉(zhuǎn)移(gastric cancer liver metastasis,GCLM)的診療雖取得了重大進(jìn)展，但患者的生存期仍然很短，如何制定全方位的治療策略也成了臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。

TNM分期系統(tǒng)是常用的預(yù)測(cè)腫瘤患者預(yù)后的工具。然而，僅用TNM分期評(píng)估腫瘤患者的預(yù)后具有一定的局限性，因其還與患者年齡、腫瘤部位、是否手術(shù)、術(shù)后放化療等多種因素相關(guān)。目前迫切需要一種能結(jié)合患者的病情和腫瘤的特點(diǎn)來預(yù)測(cè)患者預(yù)后的方法。列線圖是一種新的且已被廣泛用于評(píng)估多種腫瘤預(yù)后的方法，它以更直觀的圖形方式展現(xiàn)，能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)單個(gè)患者的預(yù)后?？捎米髟u(píng)估患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)及受益的工具，并有助于臨床醫(yī)生制定個(gè)性化的診療策略。

對(duì)象與方法

1.數(shù)據(jù)來源：SEER(surveillance epidemiology and end results)數(shù)據(jù)庫是美國(guó)國(guó)家癌癥研究所建立的腫瘤相關(guān)登記數(shù)據(jù)庫，包括了全美28%的癌癥患者的臨床相關(guān)信息。使用SEER*Stat8.3.9軟件獲取了2010～2015年經(jīng)病理學(xué)或影像學(xué)診斷為GCLM的患者的信息，包括年齡、性別、種族、腫瘤部位、腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)、病理類型、TNM分期、原發(fā)腫瘤手術(shù)情況、肝外轉(zhuǎn)移、放療、化療、生存時(shí)間、生存狀況和死因。此外，回顧性收集2010年1月～2021年7月在青島市市立醫(yī)院診斷為GCLM的患者的臨床資料作為外部驗(yàn)證組。最后一次隨訪時(shí)間為2021年8月1日。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃癌為原發(fā)腫瘤；②經(jīng)病理或影像學(xué)證實(shí)發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①1種以上原發(fā)腫瘤；②臨床信息缺失較多；③生存信息缺失或不完整患者。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：各變量的構(gòu)成以百分比表示，通過單因素和多因素回歸分析確定影響預(yù)后的變量。使用R4.0.4軟件構(gòu)建列線圖，即對(duì)每個(gè)變量分別賦分，將各個(gè)變量的分值相加得到的總分在總分標(biāo)尺上定位，即得到1、3和5年腫瘤特異性生存期(cancer-specific survival,CSS)的概率。使用C指數(shù)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)能力；AUC評(píng)價(jià)列線圖的敏感度和特異度；校準(zhǔn)曲線比較實(shí)際結(jié)果和預(yù)測(cè)結(jié)果之間的差異。另外，使用X-tile軟件計(jì)算列線圖得分的最佳截?cái)嘀?，?jù)此對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，使用-法和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)比較不同風(fēng)險(xiǎn)患者的生存差異，以<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床病理特征：從SEER數(shù)據(jù)庫中共篩選出8998例GCLM患者。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共有4081例患者納入了本研究，以白色人種(2993例，73.34%)、中老年(3859例，94.56%)、男性(2947例，72.21%)為主。將上述患者按照7∶3隨機(jī)分為訓(xùn)練組(=2857)和內(nèi)部驗(yàn)證組(=1224)，此外，從青島市市立醫(yī)院收集了119例GCLM患者作為外部驗(yàn)證組。所有患者的信息詳見表1。

2.變量篩選和列線圖構(gòu)建：對(duì)各變量進(jìn)行單因素回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、腫瘤直徑、腫瘤部位、組織學(xué)分級(jí)、病理類型、化療、原發(fā)腫瘤手術(shù)、肝外轉(zhuǎn)移與患者的CSS相關(guān)(<0.05，表2)。將上述變量納入多因素回歸分析，得出腫瘤部位、腫瘤直徑、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、化療、原發(fā)腫瘤手術(shù)以及肝外轉(zhuǎn)移是GCLM患者的獨(dú)立預(yù)后因素(表2)?；谏鲜鼋Y(jié)果，建立預(yù)測(cè)預(yù)后的列線圖(圖1)。

3.列線圖驗(yàn)證：訓(xùn)練組C指數(shù)為0.720(95% CI:0.710～0.730，=0.005),內(nèi)部驗(yàn)證組和外部驗(yàn)證組C指數(shù)分別為0.724(95% CI:0.708～0.740，=0.008)和0.711(95% CI:0.640～0.784，=0.037),均高于TNM分期系統(tǒng)的C指數(shù)(0.557，95%CI:0.543～0.571，=0.007)。訓(xùn)練組1、3和5年CSS的AUC分別為0.816、0.815和0.769(圖2中A)；內(nèi)部驗(yàn)證組為0.827、0.814和0.799(圖2中B)，高于TNM分期的AUC(0.521、0.535和0.539，圖2中C)，說明列線圖預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性較高。校準(zhǔn)曲線結(jié)果顯示列線圖預(yù)測(cè)值與實(shí)際值具有良好的一致性(圖3)。

4.危險(xiǎn)分層：使用X-Tiles軟件計(jì)算出列線圖總分的最佳截?cái)嘀禐?64和277(圖4)，據(jù)此將患者分為低、中和高風(fēng)險(xiǎn)組。生存曲線結(jié)果顯示不同風(fēng)險(xiǎn)層患者的生存概率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.001，圖5)。列線圖可以成功區(qū)分高危、中危和低危患者的預(yù)后。

討 論

本研究結(jié)果顯示腫瘤部位、腫瘤直徑、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、肝外轉(zhuǎn)移、化療及手術(shù)情況是GCLM患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。據(jù)此構(gòu)建了直觀的列線圖，且列線圖對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于TNM分期。在臨床實(shí)踐中，列線圖對(duì)評(píng)估患者的預(yù)后優(yōu)勢(shì)突出，能幫助臨床醫(yī)生更好地識(shí)別患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)并做出臨床決策。

影響胃癌患者預(yù)后的因素眾多，但很少有研究探究胃癌原發(fā)部位對(duì)患者預(yù)后的影響。近期有研究顯示發(fā)生于胃近端1/3的胃癌患者常并發(fā)上消化道出血、吞咽困難、胃部不適等癥狀，且胃癌更容易轉(zhuǎn)移，往往預(yù)后較差。Riihim?ki等研究發(fā)現(xiàn)，與非賁門癌比較，賁門癌更容易向肝臟轉(zhuǎn)移,且賁門癌患者的生存率更低。與上述研究相一致的是，本研究將胃底、賁門部的胃癌定義為上1/3，胃體定義為中1/3，胃竇和幽門定義為下1/3。在訓(xùn)練組和內(nèi)部驗(yàn)證組中，胃上1/3部腫瘤均占比最多(48.5%和48.3%)。此外相較于胃上1/3部的腫瘤，胃下1/3部位腫瘤的死亡風(fēng)險(xiǎn)更低(HR=0.874，95% CI:0.775～0.987，=0.029)。列線圖中胃上1/3部腫瘤得分也較其他部位更高，這可能與胃上1/3部腫瘤的侵襲性更高、更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)。從而也證實(shí)了胃上1/3部腫瘤是GCLM患者不良預(yù)后因素。

腫瘤直徑對(duì)胃癌患者預(yù)后的影響目前仍存在爭(zhēng)議，一些研究認(rèn)為腫瘤直徑與胃癌組織學(xué)類型、Borrmann分型、TNM分期有關(guān)，是影響胃癌患者預(yù)后的重要臨床指標(biāo)。另一方面，一些研究者認(rèn)為腫瘤直徑是一個(gè)不可靠的指標(biāo)，通過肉眼或組織學(xué)只能粗略測(cè)量腫瘤的直徑，腫瘤直徑不能作為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來有研究認(rèn)為，胃癌大于5cm應(yīng)被視為是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。本研究以5cm為分界值，單因素和多因素分析均得出腫瘤直徑≥5cm與GCLM患者預(yù)后不良相關(guān)?？赡苡捎谀[瘤越大，往往分期越晚，且較大的腫瘤具有較強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。

GCLM患者出現(xiàn)肝臟以外部位的轉(zhuǎn)移預(yù)示患者進(jìn)入腫瘤的更晚期階段，提示患者的預(yù)后更加不良。而化療是目前進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法，NCCN臨床實(shí)踐指南推薦進(jìn)展期胃癌的化療藥物主要包括氟尿嘧啶、鉑類化合物、紫杉醇等。在本研究構(gòu)建的列線圖中，未化療的得分最高，說明化療在影響GCLM患者的預(yù)后中非常重要。然而，盡管目前開發(fā)了新的化療藥物及分子靶向藥物，進(jìn)展期胃癌的預(yù)后仍然不樂觀。單獨(dú)化療并不能維持部分晚期胃癌患者的長(zhǎng)期生存，中位總生存時(shí)間僅為13.8個(gè)月。

手術(shù)在GCLM患者治療中仍存在諸多爭(zhēng)議。一方面，切除癌組織可以減輕腫瘤負(fù)荷、消除新發(fā)轉(zhuǎn)移的來源、改善胃癌所引起的癥狀，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。Lasithiotakis等的Meta分析結(jié)果顯示，接受胃癌切除術(shù)的晚期胃癌患者與非手術(shù)治療的患者比較，1年的OS顯著延長(zhǎng)(OR=2.6，95% CI:1.7～4.3,<0.001),且患者術(shù)后的生活質(zhì)量和癥狀均有改善。而另一方面,一項(xiàng)多中心的REGATTA研究顯示胃癌切除可能會(huì)導(dǎo)致免疫抑制從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移，術(shù)后并發(fā)癥的出現(xiàn)也將會(huì)延遲全身化療的時(shí)間，降低化療的耐受性,在有單一不可治愈因素的晚期胃癌患者中，姑息性胃切除手術(shù)與單純化療比較，沒有顯著的生存益處。本研究所構(gòu)建的列線圖中，未行手術(shù)治療得分僅低于未化療，說明手術(shù)在GCLM患者的重要性僅次于化療。手術(shù)是GCLM患者預(yù)后的保護(hù)性因素，也是預(yù)測(cè)GCLM患者預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子。

綜上所述，本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)構(gòu)建了可靠的預(yù)后列線圖并對(duì)患者進(jìn)行了危險(xiǎn)分層。列線圖可以成功區(qū)分不同風(fēng)險(xiǎn)患者的CSS,對(duì)臨床診療有一定的指導(dǎo)意義。本研究尚存在一些局限性。首先，SEER 數(shù)據(jù)庫中缺乏患者的具體化療及手術(shù)方案，其次，作為一項(xiàng)大型回顧性研究，患者的選擇可能會(huì)受到選擇偏差的影響。最后，筆者納入的所有變量都是已知的危險(xiǎn)因素，還有許多與GCLM患者預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素仍需要開展進(jìn)一步研究予以證實(shí)。