他克莫司致藥物不良反應發(fā)生影響因素分析及風險預測列線圖模型構(gòu)建

孫玉紅， 汪曉娟， 戎成婷， 羅晶晶， 吳新安

1.阜陽市人民醫(yī)院 藥劑科，安徽 阜陽 230000；2.合肥京東方醫(yī)院 藥學科，安徽 合肥 230011

他克莫司是廣泛應用在器官移植術(shù)后的一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，主要通過與T淋巴細胞內(nèi)特異性他克莫司結(jié)合蛋白結(jié)合，發(fā)揮抑制T細胞活化相關(guān)細胞因子的蛋白表達及其基因轉(zhuǎn)錄的免疫抑制效應，且可選擇性地對CD4輔助T淋巴細胞的增殖和活化產(chǎn)生抑制作用，其藥效強度高于環(huán)孢素A 50～100倍[1-4]。但他克莫司治療窗狹窄，且受藥物代謝動力學和效應動力學影響，個體差異較大，藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)較多[5-8]。因此，早期有效預測他克莫司相關(guān)ADR發(fā)生的影響因素，從而進行有效預防和治療，對提高患者移植物的長期存活率和生存質(zhì)量尤為重要。列線圖是一種可視化平面模型，是經(jīng)過數(shù)學統(tǒng)計轉(zhuǎn)換成的更為直觀的預測風險工具，在預測臨床結(jié)局事件中廣泛應用[9]。本研究通過分析他克莫司致ADR發(fā)生的影響因素，并構(gòu)建風險預測列線圖模型，旨在為提高服用他克莫司后發(fā)生相關(guān)ADR的救治和預防效率提供個體化方案?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析阜陽市人民醫(yī)院自2017年1月至2021年6月收治的移植術(shù)后服用他克莫司的288例患者的臨床資料。納入標準：術(shù)后服用他克莫司；年齡>18歲；ADR發(fā)生與他克莫司的相關(guān)性評價結(jié)果為“可能”或“很可能”；簽訂知情同意書。排除標準：未嚴格根據(jù)設計方案用藥，或因各種原因停用他克莫司；服用過明確可影響他克莫司血藥濃度的藥物；給藥前2周內(nèi)服用抑制劑或細胞色素P4503a4誘導劑；依從性差或不接受隨訪；合并其他臟器嚴重功能不全或其他惡性腫瘤疾??；臨床資料不全?；颊呔S訪12個月，以發(fā)生ADR為隨訪結(jié)局，以是否發(fā)生ADR將患者分為ADR組和非ADR組。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 根據(jù)醫(yī)院系統(tǒng)信息和隨訪信息收集資料，其中包含：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、用藥時間、血藥濃度、給藥途徑、聯(lián)合用藥、是否有過敏史、空腹血糖、血壓、血脂、總膽紅素、白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、白蛋白、血紅蛋白、血小板計數(shù)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、血尿素氮。

1.3 測定他克莫司血藥濃度 采用化學發(fā)光微粒子免疫分析技術(shù)，應用全自動免疫分析儀(美國Abbott)檢測全血他克莫司谷濃度。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計數(shù)資料以例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析篩選影響因素。采用R(R 3.5.3)軟件包和rms程序包制作列線圖。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 他克莫司致ADR發(fā)生情況 288例患者中，58例(20.14%)發(fā)生ADR(ADR組)，230例(79.86%)未發(fā)生ADR(非ADR組)。

2.2 兩組患者一般資料比較 兩組患者在性別、年齡、血藥濃度、給藥途徑、聯(lián)合用藥、過敏史、空腹血糖水平、總膽紅素水平及血肌酐水平方面比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較/例(百分率/%)

2.3 他克莫司致ADR發(fā)生影響因素Logistic回歸分析 男性、年齡>60歲、血藥濃度>15 ng/ml、聯(lián)合用藥>3種、有過敏史、空腹血糖>7 mmol/L、總膽紅素>20 μmol/L、血肌酐>133 μmol/L是他克莫司致ADR發(fā)生的影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 他克莫司致ADR發(fā)生影響因素Logistic回歸分析

2.4 預測他克莫司致ADR發(fā)生列線圖模型建立和擬合優(yōu)度檢驗 基于8項影響因素建立的列線圖模型見圖1。性別、年齡、血藥濃度、聯(lián)合用藥、過敏史、空腹血糖、總膽紅素、血肌酐評分線評分依次為100、70、75、78、90、80、72、88分，總分653分。C-index為0.851(95%可信區(qū)間0.825～0.877)，校正曲線趨近于理想曲線。見圖2。內(nèi)部驗證模型的受試者工作特征曲線下面積為0.824(95%可信區(qū)間0.796～0.852)。見圖3。決策曲線顯示閾值概率在3%～62%范圍內(nèi)時模型凈獲益值較高。見圖4。

3 討論

他克莫司作為一種強效的免疫抑制藥物，與環(huán)孢素相比，不僅具有更低的ADR風險，還發(fā)揮著促進肝細胞再生和營養(yǎng)吸收的作用，已逐漸替代環(huán)孢素成為移植術(shù)后應用的一線用藥[10]。他克莫司與嗎替麥考酚酯、糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合用藥已成為抗排異治療的經(jīng)典方案之一。盡管他克莫司相關(guān)ADR少于環(huán)孢素，但在臨床應用中仍會出現(xiàn)一些嚴重的不良反應，對于不耐受者，ADR是造成他克莫司減量甚至停藥的主要原因[11]。他克莫司相關(guān)ADR可在器官移植術(shù)后各個階段發(fā)生，一般3個月內(nèi)為高發(fā)期，以肝腎功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及血壓、血糖升高為主，且受個體差異影響較大，術(shù)后早期聯(lián)合抗感染、抑制胃酸、大劑量糖皮質(zhì)激素等藥物治療對他克莫司的代謝和藥效影響也較大[12]。因此，術(shù)后早期應加強血藥濃度和生化指標的監(jiān)測，及時調(diào)整用藥。歐陽萌等[13]研究表明，280例腎移植患者中，術(shù)后他克莫司所致不良反應發(fā)生率為39.65%。本研究結(jié)果顯示，288例服用他克莫司致ADR發(fā)生率為20.14%，與上述研究存在差異，可能與樣本量選取、病情狀況等不同有關(guān)。

本研究中，男性、年齡>60歲、血藥濃度>15 ng/ml、聯(lián)合用藥>3種、有過敏史、空腹血糖>7 mmol/L、總膽紅素>20 μmol/L、血肌酐>133 μmol/L是他克莫司致ADR發(fā)生的影響因素(P<0.05)。周金生等[14]研究證實，各個年齡段男性患者術(shù)后他克莫司全血濃度均高于女性，在同等狀況下，血藥濃度水平較高意味著ADR發(fā)生風險越高。有研究表明，他克莫司代謝主要是由肝酶CYP3A4/5酶完成，而男性肝CYP3A4酶的活性低于女性[15]。歐陽萌等[13]研究表明，年齡是他克莫司ADR發(fā)生的影響因素。由于老年人生理功能逐步減退，藥物動力學發(fā)生變化，減慢了藥物生物轉(zhuǎn)化，易發(fā)生蓄積反應，導致常規(guī)劑量也會呈現(xiàn)出超量反應。夏東亞等[16]文獻報道，在移植物不發(fā)生排斥的情況下，他克莫司血藥濃度在1個月后維持在6～12 μg/L效果最佳。因此，在治療期間應用他克莫司需定期監(jiān)測其全血谷濃度，制定較為適宜的治療窗濃度范圍。杜瑜等[17]研究報道，合并用藥是移植術(shù)后應用他克莫司致ADR發(fā)生的危險因素，可能是聯(lián)合用藥存在藥物配伍禁忌和作用機制相同的藥物劑量疊加等問題。孫凌燕[18]文獻報道，有過敏史是抗菌藥物相關(guān)ADR發(fā)生的危險因素。本研究證實，有過敏史患者的他克莫司致ADR發(fā)生率是無過敏史患者的3.492倍?？姖嵉萚19]研究表明，他克莫司血藥濃度對血糖水平影響顯著，是誘發(fā)高血糖的重要原因之一。他克莫司可誘導胰島素抵抗或抑制胰島素分泌，從而影響胰島素對血糖的調(diào)節(jié)能力，引起血糖升高[20]。王蘭君等[21]報道，總膽紅素水平、血肌酐水平與他克莫司血藥濃度呈正相關(guān)。總膽紅素是血紅蛋白通過血紅素加氧酶的降解所產(chǎn)生的代謝終產(chǎn)物，若肝功能受損，膽紅素代謝會產(chǎn)生障礙，提高血清總膽紅素水平，因此，總膽紅素水平可在一定程度上反映肝功能損傷程度。血肌酐是肌肉代謝入血所形成的產(chǎn)物，一般情況下由腎小球濾過，隨尿液排出，若腎小球功能受損，血肌酐水平上升。他克莫司血藥濃度對總膽紅素和血肌酐水平具有顯著影響，會增加腎功能損傷風險。

列線圖模型無需傳統(tǒng)數(shù)學模型的復雜運算，僅通過作輔助線和簡單的求和計算即可快速得到他克莫司致ADR發(fā)生的風險評分[22]。醫(yī)務人員可以通過各變量得分情況預測他克莫司致ADR發(fā)生概率，及時識別高風險移植術(shù)后患者。本研究列線圖模型顯示，性別、年齡、血藥濃度、聯(lián)合用藥、過敏史、空腹血糖、總膽紅素、血肌酐評分線評分依次為100、70、75、78、90、80、72、88分，總分653分。為了防止列線圖模型過度擬合，保障其預測準確性，本研究采用多方面驗證，結(jié)果顯示：C-index為0.851，校正曲線與理想曲線走勢基本一致；受試者工作特征曲線下面積為0.824；決策曲線顯示閾值概率在3%～62%范圍內(nèi)時模型凈獲益值較高。以上均證實本模型預測效能良好。

綜上所述，男性、年齡>60歲、血藥濃度>15 ng/ml、聯(lián)合用藥>3種、有過敏史、空腹血糖>7 mmol/L、總膽紅素>20 μmol/L、血肌酐>133 μmol/L是他克莫司致ADR發(fā)生的影響因素，本研究構(gòu)建的列線圖模型可準確評估和量化他克莫司致ADR發(fā)生的風險。