腦膜瘤臨床特點(diǎn)和預(yù)后影響因素分析

王壯壯 劉彥廷 艾文兵 龔偉 董博凱 賈文學(xué) 田春雷

腦膜瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的一種原發(fā)性腫瘤，起源于腦部和脊髓的蛛網(wǎng)膜顆粒細(xì)胞，約占所有顱內(nèi)腫瘤的37.6%[1]。有研究報(bào)道，腦膜瘤發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)逐年增加，發(fā)病率從0～19 歲的0.14/100 000 增加到75～84 歲的37.75/100 000[2]。根據(jù)第5 版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南（WHO CNS5），將腦膜瘤大致分為3 類，分別為WHO Ⅰ級(jí)、WHO Ⅱ級(jí)和WHO Ⅲ級(jí)[3]。根據(jù)組織病理學(xué)特性，這3 類腦膜瘤又被分為15 種不同的細(xì)胞亞型[4]。腦膜瘤可以在一定時(shí)間內(nèi)不生長(zhǎng)，也可以呈線性或指數(shù)級(jí)生長(zhǎng)[5]。研究報(bào)道，腦膜瘤的WHO分級(jí)分型以及手術(shù)切除程度（依據(jù)Simpson 分級(jí)，盡可能一級(jí)切除腫瘤）目前是患者預(yù)后的最主要影響因素[6，7]。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、腫瘤特征和手術(shù)殘留瘤體組織對(duì)腦膜瘤患者的臨床治療方法選擇和預(yù)后也有明顯影響[8]。本研究回顧性收集我院神經(jīng)外科腦膜瘤患者的基本信息，以WHO 病理分級(jí)為分類標(biāo)準(zhǔn)，將收集到的腦膜瘤患者信息整理后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)不同病理學(xué)類型腦膜瘤的臨床特征，探究腦膜瘤患者生存獲益的相關(guān)影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取我院神經(jīng)外科2012年1月～2022年1月收治的腦膜瘤患者臨床資料，納入腦膜瘤患者共2 466 例，其中男1 062 例，女1 404 例。

1.2 研究方法 收集患者一般資料，包括：①性別；②年齡分布，分為≤30 歲、30～60 歲和＞60 歲；③腫瘤大小，分為≤3cm、3～6cm 和≥6cm；④腫瘤數(shù)量，分為單發(fā)和多發(fā)；⑤腫瘤部位，分為幕上和腦室、小腦、腦干和其他部位；⑥是否手術(shù)切除腫瘤；⑦每半年隨訪一次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，使用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)?；颊?年生存率定義為確診腦膜瘤后第5年未出現(xiàn)死亡事件的患者比例，是生存分析的主要結(jié)局。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，比較WHO Ⅰ級(jí)、WHO Ⅱ級(jí)和WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤患者5年生存率。對(duì)3 種病理學(xué)類型患者生存預(yù)后相關(guān)因素的篩選，使用單因素log-rank 檢驗(yàn)和多因素Cox 回歸分析，其中模型變量篩選方法選擇向前引入法；P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 2 466 例腦膜瘤患者根據(jù)病理學(xué)類型分為WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤1 683 例（68.2%），WHO Ⅱ級(jí)腦膜瘤63 例（2.6%），WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤720 例（29.2%）。WHO Ⅰ級(jí)和WHO Ⅱ級(jí)腦膜瘤好發(fā)于女性，分別為1 044 例（62.0%）和36 例（57.1%）；WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤好發(fā)于男性，為396 例（55.0%）。患者平均確診年齡（58.3±4.1）歲，集中在60 歲以上，分別為1 026 例（61.0%）、36 例（57.1%）和558例（77.5%）。腫瘤大小集中在3cm 以下，分別為1 260 例（74.9%）、45 例（71.4%）和585 例（81.3%）。腫瘤數(shù)量以單發(fā)為主，分別為1 215 例（72.2%）、63例（100.0%）和531 例（73.8%）。腦膜瘤好發(fā)部位主要為幕上及腦室，分別為1 260 例（74.9%）、63 例（100.0%）和666 例（92.5%）。在治療方面，以手術(shù)切除為主，分別為1 188 例（70.6%）、54 例（85.7%）和693 例（96.3%）。3 種病理學(xué)類型患者性別、年齡分布、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、腫瘤部位、是否手術(shù)切除差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同病理學(xué)類型腦膜瘤患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、腫瘤特征和治療比較[n（%）]

2.2 腦膜瘤生存分析 生存分析曲線顯示，WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤患者5年生存率最佳，WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤患者5年生存率最差。年輕（＜30 歲）女性、且位于幕上及腦室的WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤患者經(jīng)過手術(shù)切除（全切或次全切）后，均明顯延長(zhǎng)患者生存期（P＜0.05），見圖1。

圖1 腦膜瘤預(yù)后影響因素的生存曲線

2.3 腦膜瘤預(yù)后影響因素 單因素log-rank 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤中，性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、腫瘤部位和手術(shù)切除均是其預(yù)后影響因素；WHO Ⅱ級(jí)腦膜瘤中，性別、年齡、腫瘤大小和手術(shù)切除是其預(yù)后影響因素；WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤中，年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量和腫瘤部位是其預(yù)后影響因素，見表2。

對(duì)不同病理學(xué)類型腦膜瘤的影響因素進(jìn)行賦值（見表3），結(jié)合單因素log-rank 檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步行多因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示，在WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤中，女性、≤30 歲、30～60 歲、腫瘤直徑≤3cm、單發(fā)、多發(fā)、位置在小腦是與其生存相關(guān)的危險(xiǎn)因素，手術(shù)切除腫瘤能夠改善患者預(yù)后，見表4。在WHO Ⅱ級(jí)腦膜瘤中，女性是與其生存相關(guān)的危險(xiǎn)因素，手術(shù)切除能夠改善預(yù)后，見表5。在WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤中，腫瘤直徑在≤3cm 和3～6cm、單發(fā)、發(fā)生于幕上及腦室和小腦是與其生存相關(guān)的危險(xiǎn)因素，見表6。

表2 不同病理學(xué)類型腦膜瘤預(yù)后相關(guān)影響因素的單因素log-rank 檢驗(yàn)

表3 不同病理學(xué)類型腦膜瘤預(yù)后相關(guān)影響因素的賦值

表4 WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤預(yù)后相關(guān)影響因素的多因素Cox 回歸分析

表5 WHO Ⅱ級(jí)腦膜瘤預(yù)后相關(guān)影響因素的多因素Cox 回歸分析

表6 WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤預(yù)后相關(guān)影響因素的多因素Cox 回歸分析

3 討論

準(zhǔn)確的臨床預(yù)后評(píng)估對(duì)制定腦膜瘤患者治療方案具有非常重要的指導(dǎo)意義。本研究基于我院神經(jīng)外科2012年1月～2022年1月收治的腦膜瘤患者信息，回顧性納入2 466 例腦膜瘤患者，并按照WHO CNS5 對(duì)腦膜瘤進(jìn)行分組[9]。結(jié)果顯示，在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)方面，以WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤為主，發(fā)病率為68.2%，與文獻(xiàn)報(bào)道的65%～80%相近[7，9]。研究報(bào)道，WHO Ⅰ級(jí)和WHO Ⅱ級(jí)腦膜瘤以女性為主，WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤中男性為高發(fā)人群[10]，本研究結(jié)果與此一致。有研究報(bào)道，腦膜瘤可能是一種激素依賴性腫瘤，其細(xì)胞中可能存在固醇類激素受體，在雌激素的作用下，腦膜瘤在女性群體中的發(fā)病率高于男性[11]。中青年女性雌激素代謝旺盛，更容易造成雌激素的分泌與代謝異常，因此，中青年女性是腦膜瘤的高發(fā)人群[12]。

患者平均確診年齡為（58.3±4.1）歲，60 歲以上為發(fā)病高峰期。WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤以良性為主，發(fā)病率高，侵襲性低，多位于幕上及腦室，與硬腦膜關(guān)系密切，瘤體直徑多集中在3cm 以下，增加了手術(shù)全切的可能性。而WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤以惡性為主，手術(shù)無法實(shí)現(xiàn)完全切除，復(fù)發(fā)率高，生存期短，預(yù)后差。手術(shù)切除對(duì)3 種病理學(xué)類型腦膜瘤患者的生存預(yù)后均有積極意義，但對(duì)于部分WHO Ⅱ級(jí)和WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤患者來說，手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放療可顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，使患者取得最佳的生存獲益[13]。腦膜瘤的手術(shù)原則是在保證低并發(fā)癥發(fā)生率的同時(shí)，最大限度實(shí)現(xiàn)保護(hù)神經(jīng)功能的安全切除。未能完整切除或仍有殘留的腦膜瘤在術(shù)后確定病理類型與分級(jí)后，進(jìn)行定期復(fù)查監(jiān)測(cè)或采用適形分割放療或進(jìn)行立體定向放射外科治療[14]。

臨床上對(duì)腦膜瘤的初步診斷主要依靠影像學(xué)檢查，一般通過活檢和手術(shù)切除后組織病理學(xué)分析來確定腦膜瘤的分類和分型[15]。與WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤相比，WHO Ⅱ級(jí)和WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤更具有侵襲性，這使得高級(jí)別腦膜瘤的預(yù)后不佳[16]。WHO Ⅱ級(jí)腦膜瘤5年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為50%，WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤5年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)90%[17]。盡管可以采取多種方法聯(lián)合外科手術(shù)治療，但WHO Ⅱ級(jí)腦膜瘤的10年生存率約為53%，而WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤的10年生存率幾乎為0[18]。腫瘤直徑、侵襲部位及數(shù)量等特征會(huì)改變手術(shù)的難易程度，本研究發(fā)現(xiàn)，WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤患者瘤體較小，侵襲部位較表淺，且多為單發(fā)；而WHO Ⅱ級(jí)和WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤患者瘤體較大，位于顱腦深部，增加了手術(shù)全切的難度。瘤體殘留也會(huì)增加腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率，降低患者生存獲益[19]。對(duì)于病理級(jí)別較高的腦膜瘤，手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放化療仍為主要的治療方式[20]。隨著腫瘤分子病理學(xué)、基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，免疫療法、分子靶向治療和基因治療等未來可能成為治療腦膜瘤的有效方法[17]。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究屬于回顧性臨床研究，未來還需要進(jìn)一步的前瞻性臨床研究來提高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別；其次，缺少有關(guān)變量的詳細(xì)信息，如腦膜瘤侵襲的具體部位、與周圍腦組織的毗鄰情況、是否壓迫顱神經(jīng)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)信息無法評(píng)估患者神經(jīng)功能狀態(tài)以及統(tǒng)計(jì)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的持續(xù)時(shí)間；最后，缺少高級(jí)別腦膜瘤手術(shù)聯(lián)合放化療的劑量及時(shí)間的相關(guān)數(shù)據(jù)，而這些信息對(duì)患者的生存獲益十分重要。

綜上所述，對(duì)于原發(fā)性腦膜瘤患者，無癥狀者可定期復(fù)查，已經(jīng)出現(xiàn)臨床癥狀者應(yīng)盡早行手術(shù)切除，并盡可能全切除腫瘤；對(duì)于病理級(jí)別較高的腦膜瘤患者，術(shù)后輔助放化療綜合治療，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。