兒童瘢痕的治療進展

劉欣欣 劉選奎 宮澤琨 李欽峰

創(chuàng)傷、燒傷、手術等引起的深部皮膚損傷后均可能出現纖維組織異常增殖，產生病理性瘢痕，即瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕。瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕較難管理，特別是燒傷后瘢痕，這些瘢痕的特征是生長失調，膠原蛋白形成過多，并對患者造成美容和肢體功能破壞；瘢痕局部出現瘙癢、疼痛等癥狀，均會影響患者的生活質量指數[1]。兒童是一個具有獨特生理特征的群體，處于身心發(fā)展和發(fā)育時期，因此兒童瘢痕防治需求更為迫切。阻止或減緩瘢痕的增長和減輕患兒的自覺癥狀是兒童瘢痕的主要治療原則。聯合療法是當前治療兒童瘢痕的主要手段，包括手術重建、硅膠制品、抗瘢痕外用藥物和壓力治療，激光及病灶內注射皮質類固醇、干擾素等其他輔助療法。針對分子水平靶向治療（如細胞因子、生長因子和基因療法）的新療法目前尚處于開發(fā)階段，被認為具有廣闊的應用前景[2]。

1 藥物治療

1.1 硅酮制劑 常見的硅酮制劑有硅膠敷料和硅凝膠。硅膠敷料包括硅膠膜和硅酮敷貼，二者可通過瘢痕組織中的水和作用及局部密合作用軟化瘢痕并抑制其生長；對潛在增生性瘢痕及局部皮膚的痛癢癥狀有良好的治療效果。臨床應用也證實，瘢痕的外觀、質地及患者的自覺癥狀在使用硅酮制劑后明顯改善，同時可促進新鮮瘢痕向成熟瘢痕的轉化[3]。由于該方法操作簡單、無創(chuàng)，因此被常規(guī)用于瘢痕早期，傷口愈合后即開始使用，每天使用超過12h，持續(xù)至少兩個月。對于硅膠片不易貼合的身體部位，可以涂覆硅凝膠。主要不良反應有皮膚干燥、過敏性皮疹等。

1.2 類固醇激素 類固醇激素改善瘢痕的機制主要是通過抑制傷口的炎癥過程，減少膠原蛋白合成并增加降解，抑制成纖維細胞增殖及變性，從而抑制纖維細胞生長[4]。也有研究認為是通過局部類固醇與糖皮質激素受體結合介導的血管收縮來抑制瘢痕增生[5]。病灶內注射類固醇激素是最常用的給藥方法，通過病灶內注射，可使瘢痕組織變平、變軟，減輕癥狀。臨床常用的類固醇激素有曲安奈德和復方倍他米松。有報道使用曲安奈德單獨注射或與其他治療方式聯合使用時，曲安奈德的濃度為10～40mg/ml，但單藥治療時推薦濃度為40mg/ml，每月1～2 次[6]。其主要不良反應有局部皮膚萎縮、毛細血管擴張、注射部位疼痛等。成人患者可以選擇，但兒童患者慎用。

1.3 A 型肉毒毒素 肉毒桿菌毒素是由革蘭氏陽性菌肉毒梭狀芽胞桿菌產生可阻斷神經肌肉傳導的神經毒素。A 型肉毒毒素防治瘢痕的機制是首先通過減少傷口愈合過程中的肌肉緊張，減少傷口張力；其次通過抑制轉化生長因子-1（TGF-β1）/Smad和ERK 信號通路降低成纖維細胞的增殖；影響MMP-1 和MMP-2 的表達，增加膠原的降解，從而減少瘢痕的形成[7]；瘢痕組織中血管內皮生長因子（VEGF）過表達，使得瘢痕內血管異常增生，A 型肉毒毒素可通過抑制VEGF 的表達，減少血管的生成。首選的治療方法是病灶內注射，每次給藥劑量70～140U，間隔1～3 個月，持續(xù)3 或9 個月，瘢痕外觀及局部疼痛、瘙癢感有明顯改善。有研究對59例3 個月齡的嬰幼兒唇裂術后即刻注射A 型肉毒毒素，術后隨訪顯示A 型肉毒毒素可改善患兒術后瘢痕，且?guī)缀鯚o不良反應發(fā)生[8]，因此A 型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩的安全性高，療效較佳，可適用于嬰幼兒，較少出現類固醇激素引起的皮膚萎縮、毛細血管擴張等不良反應[9]。

1.4 干擾素 干擾素（IFN）是一種多功能抗病毒細胞因子，可通過下調TGF-β1 來減低膠原蛋白合成和其他細胞外基質表達，同時增加膠原酶活性，進而抑制瘢痕。有研究表明，IFN-α2b 治療肥厚性瘢痕后獲得改善可能與纖維細胞數量的減少和纖維細胞功能的改變有關，IFN-α2b 通過阻斷內皮細胞上VEGF 受體表達，阻斷VEGF 生成，從而抑制瘢痕內血管形成；IFN-α2b 治療后瘢痕改善可能與瘢痕血管生成減少有關[10]。Euler 等[11]的一項研究用IFN-γ、曲安奈德分別對正常皮膚和瘢痕組織中成纖維細胞進行干預處理，結果顯示二者聯合應用對瘢痕中成纖維細胞增殖起抑制作用，而對正常成纖維細胞沒有額外的抗增殖作用；此外，聯合治療方案還可降低I 型膠原蛋白的合成，從而抑制瘢痕增生，因此IFN-α2b 聯合曲安奈德注射治療瘢痕的效果較滿意，注射后相關的不良反應主要包括局部疼痛、機體流感樣癥狀等。

1.5 堿性成纖維細胞生長因子 堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）是生長因子（FGF）和信號蛋白家族的成員之一，可促進傷口愈合。研究報道使用bFGF 等生長因子可提高兒童和成人燒傷傷口愈合效果，并最大限度地減少瘢痕形成[12]。但bFGF 治療瘢痕的確切機制尚不清楚。有研究顯示bFGF 通過影響膠原分布、α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和TGF-β1 表達來防止膠原蛋白的過度皮膚沉積。此外，bFGF 可降低膠原密度，降低纖連蛋白、金屬蛋白酶-1、膠原Ⅰ和膠原Ⅲ的組織抑制劑的表達，并使基質金屬蛋白酶-1（MMP-1）和凋亡細胞顯著升高從而減少瘢痕形成，促進傷口愈合，bFGF 給藥治療后瘢痕外觀與對照組相比有明顯改善[13]。此外局部給予bFGF 可能會逆轉皮瓣存活率，局部皮下注射bFGF 可改善并維持皮膚軟組織放射治療后的組織活力[14]。因此bFGF 為瘢痕治療提供新的治療途徑，且無不良反應，可應用于嬰幼兒。

2 壓力治療

壓力療法就是用彈性組織物對愈合部位持續(xù)壓迫從而預防或治療肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩。目前壓力療法的作用機制尚不十分明確，推測是由于壓力引起局部瘢痕周圍皮膚血管閉塞，限制炎癥細胞因子、營養(yǎng)物質和氧氣向瘢痕組織輸送，降低瘢痕組織供氧，減少膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ表達，進而減少膠原纖維的合成，達到治療增生性瘢痕的目的[15]。此外壓力療法可導致磷酸化的c-Jun N 端激酶（JNK1）和絲裂原活化蛋白激酶增加，影響瘢痕形成信號通路，推測可能是其另一種作用機制。壓力療法主要包括壓力衣療法（PGT）、海綿加壓固定和彈力繃帶壓迫等，其中PGT 在患兒燒傷中應用較為廣泛。PGT 有助于新生組織的膠原纖維在正常模式下生長，使機體愈合過程趨于正常化。在傷口完全閉合但瘢痕較為脆弱時開始壓力衣治療最為有效，一般壓力控制在15～25mmHg，可減少毛細血管流量，從而限制患處的氧氣和營養(yǎng)物質供應并阻止膠原蛋白的產生。建議每天佩戴23h，持續(xù)長達18 個月或直到疤痕成熟，最終獲得整體瘢痕外觀的改善[16]。主要不良反應包括局部皮膚瘙癢、疼痛、破損，骨骼生長改變等，患者依從性會相應降低。

3 激光治療

激光是一種電磁能量，可以精確地聚焦在特定的病變上。隨著激光在各種皮膚病治療中的應用被廣泛報道，激光療法逐漸成為瘢痕治療研究的熱點。目前激光種類主要有脈沖染料激光（PDL）、1064-nm Nd：YAG 激光器、剝脫性CO2點陣激光。瘢痕組織早期會有大量血管增生，這種異常的血管增生為炎癥細胞進入早期瘢痕提供了便利的途徑。激光療法的作用機制：PDL 主要通過局部汽化來選擇性地破壞新生血管，減少組織血供，產生低氧血癥，從而減少驅動瘢痕形成的炎癥反應；此外PDL還可促進成纖維細胞凋亡，減少膠原蛋白分泌，其對正常組織損傷相對較小[17]。因此PDL 可有效減少瘢痕外觀和瘙癢癥狀。在早期瘢痕形成或炎癥階段進行激光治療可以進一步改善瘢痕。點陣激光技術中“微剝脫”可產生足夠的熱損傷，達到比PDL 更大的深度。該激光可導致成纖維細胞凋亡，并隨之啟動再生修復程序，激活表皮干細胞；同時啟動組織愈合機制，減少膠原蛋白Ⅰ/Ⅲ合成；抑制TGF-β1 表達，引起膠原增生與重塑，進而改善和治療瘢痕[18]。其中治療肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩應用最廣泛的是PDL，推薦能量為6.0～7.5J/cm2（7mm光斑）或4.5～5.5J/cm2（10mm 光斑），需要2～6 次治療。1064-nm Nd：YAG 激光也可用于治療肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩，推薦能量為14J/cm2（5mm 光斑），每3～4 周重復1 次治療[19]。PDL 和1064-nm Nd：YAG激光均可抑制炎癥細胞因子達到肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩，從而抑制瘢痕的發(fā)展，二者療效比較差異不顯著[17]。研究報道PDL 聯合剝脫性CO2點陣激光對小兒早期大面積燒傷瘢痕治療效果明顯，治療周期短，不良反應少，可以緩解癥狀，提高兒科患者的生活質量，值得在臨床上推廣和應用[20]。有報道595nm PDL 與CO2點陣激光結合可抑制TGF-β1和增殖細胞核抗原（PCNA）表達從而治療肥厚性瘢痕[19]。激光聯合治療為肥厚性瘢痕提供了新的治療策略。激光治療的可能副作用包括色素沉著過度、色素減退、局部刺痛感、水皰形成和術后紫癜等。

4 手術治療

手術切除是肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩的主要治療方法，其主要目標是改善由瘢痕攣縮引起的功能損害；次要目標是縮小瘢痕范圍，改善瘢痕外觀。通常傷口愈合的重塑階段會持續(xù)1年以上，因此1年內的初級傷口往往會通過藥物、激光進行保守治療。如果沒有明顯改善，或傷口瘢痕增生形成瘢痕疙瘩的患兒需考慮手術切除。較小瘢痕切除時設計切口線或局部皮瓣應與皮膚張力線平行，較大瘢痕修復的特殊技術包括連續(xù)部分切除、術中周圍組織擴張和全層皮膚移植、區(qū)域皮瓣等[21]。單獨手術切除瘢痕疙瘩的復發(fā)率為45%～100%，往往后期效果不理想，可以增加多種方式聯合治療，有報道術中減張縫合可降低創(chuàng)緣兩側的張力，并且術后聯合電子線照射治療，對復發(fā)性瘢痕疙瘩是一種有效方法[22]。該方法兒童患者慎用。

4.1 瘢痕內切除術 瘢痕內切除術適用于瘢痕面積較大患者，切除部分瘢痕，達到松解瘢痕攣縮的目的。瘢痕內切除術需嚴格遵循無張力原則，術前根據患者的瘢痕形狀大小、解剖部位、局部皮膚的松弛程度，計算瘢痕切除量與切除范圍，保留部分瘢痕皮膚，修整瘢痕皮膚厚度需等于周圍正常皮膚，進而提高縫合后的效果。同時該技術可防止瘢痕疙瘩內真皮深處的損傷。因此，切除瘢痕疙瘩的中央部分，通過留下更可能經歷程序性死亡的細胞降低瘢痕復發(fā)率[23]。但有學者認為目前沒有足夠的證據支持瘢痕內切除，大多數孤立的切除技術及使用輔助技術的復發(fā)率仍然較高[24]。

4.2 LBD 減張縫合技術 在預防瘢痕中最重要的可控因素是增殖和重塑階段的傷口張力，因此減張在傷口愈合重塑過程中尤為重要，這取決于切口設計的選擇。傳統(tǒng)的切口通常為松弛的皮膚張力線，但在高表面張力區(qū)域不存在這樣的線。因此臨床逐漸引用一種新型縫合技術—LBD 減張縫合技術，也稱為深部埋置環(huán)形褥式縫合技術，該技術可明顯減輕術中及術后切口張力，顯著改善術后瘢痕形成，提高患者生活質量，該縫合可適用于所有有張力切口的縫合[25]。術后1 周～3 個月采用醫(yī)用皮膚減張閉合器或減張膠帶進行護理，可減輕重塑傷口必須承受的張力，改善血液循環(huán)，達到術后瘢痕恢復滿意效果。

5 間充質干細胞（MSC）治療和脂肪移植

肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩中炎癥反應是其主要特征，MSC 療法可預防或減弱過度的炎癥過程。有研究報道MSC 可抑制肥厚性瘢痕中成纖維細胞中的p38/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路從而抑制膠原沉積和瘢痕形成[26]。同時MSC 可下調肌成纖維細胞分化和降低I 型膠原，α-SMA 和膠原沉積的基因表達從而減少膠原蛋白產生來對抗纖維化活性[27]。治療方法包括全身注射、傷口部位局部注射、皮內注射或皮下注射等。盡管MSCs 具有抗炎和抗纖維化作用，但有報道稱MSCs 可能具有促炎作用[28]。

脂肪移植（AFG）是一種治療瘢痕疙瘩的新技術，其作用機制推測是轉移的脂肪組織將脂肪組織衍生的MSCs 傳遞到傷口。對于肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩患者進行自體脂肪移植后，瘢痕得到很好的改善[29]。副作用主要有局部紅斑、水腫和血腫等。此外，在患有自身免疫性疾病的燒傷瘢痕和瘢痕攣縮的患者中，該技術可緩解局部瘢痕的疼痛感[30]。

6 小結

目前肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩形成的發(fā)病機制尚不十分明確，多認為肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩由傷口愈合異常引起。增殖過程中細胞外基質的增多及重塑過程中細胞外基質沉積參與發(fā)病過程。同時遺傳和全身因素也參與其中。防治兒童瘢痕形成以及術后瘢痕復發(fā)的很多治療方法仍處于試驗階段，尚需大量的臨床研究。目前單獨使用藥物治療難以取得良好的效果，多種方式聯合應用是目前瘢痕治療的主要方法。任何治療方法均需要對患兒進行長期隨訪，觀察其最終有效率和痊愈率。隨著醫(yī)學科技水平的進步，對瘢痕的形成機制有望在分子水平進一步闡明，不久的未來應該可以找到一種最佳的聯合治療方法，最大程度地增加治療有效率，降低復發(fā)率。