腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療對(duì) 卵巢癌術(shù)后患者的臨床療效分析

陳東英，王武亮

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科，河南 鄭州 450014）

卵巢癌為隱匿性較強(qiáng)的惡性腫瘤，早期多無(wú)臨床癥狀，導(dǎo)致臨床發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，目前多予以卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)進(jìn)行治療，但由于大多患者存在病灶轉(zhuǎn)移與大量腹腔積液，因此治療難度大，卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后卵巢組織中常有殘留病灶，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)，故卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者術(shù)后需行輔助化療抑制并殺滅殘留腫瘤組織。鉑類、紫杉醇靜脈化療能有效抑制腫瘤的擴(kuò)散，在一定程度上降低卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但由于化療藥物難以殺滅隱藏在腹膜內(nèi)的卵巢癌細(xì)胞，患者復(fù)發(fā)率較高[1]。腹腔熱灌注化療利用高溫和化療協(xié)同的作用，可直接將藥物注入腹腔，充分發(fā)揮藥物的作用，從而有效殺滅腹膜內(nèi)殘余病灶組織中的腫瘤細(xì)胞，有效提高對(duì)卵巢癌細(xì)胞的殺滅作用，減少化療藥物的使用劑量，減輕患者化療不良反應(yīng)[2-3]。本研究旨在探討腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療應(yīng)用于卵巢癌術(shù)后患者中的療效觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機(jī)數(shù)字表法將2015年5月至2019年6月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院治療的112例卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)術(shù)后患者分為對(duì)照組（56例）和觀察組（56例）。對(duì)照組患者年齡40～68歲，平均（55.15±4.85）歲；卵巢癌類型：黏液性癌30例，漿液性癌22例，其他類型4例；卵巢癌分期[4]：Ⅱ期11例，Ⅲ期45例。觀察組患者年齡42～73歲，平均（55.33±4.62）歲；卵巢癌類型：黏液性癌31例，漿液性癌20例，其他類型5例；卵巢癌分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期46例。對(duì)比兩組患者一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可進(jìn)行對(duì)比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)（第6版）》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理檢查確診者；卵巢癌分期Ⅱ ～ Ⅲ期者；預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月者；均行腹部腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重腹腔粘連者；身體條件較差，靜脈化療、腹腔熱灌注化療不耐受者；合并嚴(yán)重心腦血管病變者等。研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法對(duì)照組患者于卵巢癌減滅術(shù)后7 d開始靜脈化療，第1天采用紫杉醇注射液（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084099，規(guī)格：5 mL∶30 mg）治療，劑量為135～175 mg/m2，靜脈滴注至少3 h，第2天使用順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg）治療，劑量為 70 mg/m2，靜脈滴注3 h，21 d為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。觀察組患者于術(shù)后7 d在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，第1個(gè)療程采用紫杉醇靜脈滴注+順鉑腹腔熱灌注化療，即使用中心靜脈導(dǎo)管腹腔穿刺置管2根，左右腹部各1根，導(dǎo)管接體腔熱灌注治療機(jī)（珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司，型號(hào)：HGGZ-103）進(jìn)行腹腔熱灌注化療，灌注液體總量為3 000～5 000 mL，溫度43 ℃，單次灌注60 min后將灌注液放出，隔日1次，共3次。第1次予以順鉑90 mg進(jìn)行灌注，第2、3次在灌注液中加順鉑60 mg，第3次灌注結(jié)束后在腹腔內(nèi)注入順鉑60 mg，夾閉灌注管，24 h后開放；全身靜脈化療方案同對(duì)照組。兩組患者均于治療后進(jìn)行為期2年的隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)①遠(yuǎn)期療效。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療1、2年后生存情況，平均生存時(shí)間，并計(jì)算1、2年生存率。②血清腫瘤標(biāo)志物水平。分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心（轉(zhuǎn)速設(shè)置為3 500 r/min，時(shí)間設(shè)置為10 min）后取血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定血清糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法測(cè)定血清人附睪蛋白4（HE4）水平。③免疫功能指標(biāo)。采集兩組患者外周血3 mL，用流式細(xì)胞儀（上海廈泰生物科技有限公司，型號(hào)：NL-CLC V16 B14）測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。對(duì)比兩組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、心律失常、肝腎功能損傷、白細(xì)胞減少等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，生存情況、不良反應(yīng)發(fā)生率以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；平均生存時(shí)間、血清腫瘤標(biāo)志物水平、免疫功能指標(biāo)水平均首先進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，若檢驗(yàn)符合正態(tài)分布且方差齊則以(±s)表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較觀察組患者1、2年生存率與對(duì)照組比顯著升高，平均生存時(shí)間與對(duì)照組比顯著延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較治療后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平相較于治療前均顯著降低，且觀察組與對(duì)照組比顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CA125：糖類抗原125；CEA：癌胚抗原；HE4：人附睪蛋白4。

組別 例數(shù) CA125(U/mL) HE4(pmol/L) CEA(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 56 219.71±37.49 51.42±14.42* 281.48±31.42 74.42±14.71* 24.41±4.82 10.42±3.64*觀察組 56 215.50±36.42 42.34±9.46* 277.19±32.96 28.09±11.65* 23.08±4.71 5.12±2.07*t值 0.603 3.940 0.705 18.476 1.477 9.472 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較治療后，兩組患者外周血CD3+、CD4+百分比，CD4+/CD8+比值相較于治療前均顯著升高，且觀察組與對(duì)照組比顯著升高；CD8+百分比相較于治療前均顯著降低，且觀察組與對(duì)照組比顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù)CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 56 64.46±5.16 66.42±4.42*31.75±4.12 39.58±4.64*33.42±4.75 27.42±4.19* 0.94±0.09 1.42±0.12*觀察組 56 65.29±5.27 68.64±6.70*32.44±4.31 42.72±4.99*33.03±2.42 21.64±2.04* 0.96±0.11 1.85±0.13*t值 0.842 2.070 0.866 3.448 0.547 9.281 1.053 18.188 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組患者心律失常、白細(xì)胞減少發(fā)生率（1.79%、5.36%）相較于對(duì)照組（14.29%、17.86%）均分別顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)為中晚期卵巢癌患者臨床治療常用術(shù)式，可切除卵巢癌患者腫瘤組織，但臨床上中晚期患者卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)難度較大，且腫瘤組織多已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，易出現(xiàn)腫瘤殘留，增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)術(shù)后患者多予以靜脈化療以殺滅殘留腫瘤細(xì)胞，鉑類化療藥物聯(lián)合紫杉醇是治療晚期卵巢癌的一線化療方案，但單獨(dú)應(yīng)用該方案化療對(duì)外周血管以及肝、腎功能的損傷較大，患者預(yù)后較差[6]。

腹腔熱灌注化療是將化療藥物與高溫結(jié)合的新型化療方法，其中熱療的理論基礎(chǔ)為正常細(xì)胞與腫瘤組織耐受溫度的不同，將腫瘤組織加熱至40～43 ℃即出現(xiàn)不可逆的損害，而正常組織則可耐受的溫度范圍在45.5～47 ℃；通過(guò)腹腔熱灌注化療將藥物直接注入腹腔，增強(qiáng)了藥效，加速殺滅腹膜內(nèi)殘余病灶和癌細(xì)胞，最大限度地發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[7]；同時(shí)，席艷妮等[8]研究顯示，晚期卵巢癌患者在治療過(guò)程中，升高腹腔溫度可將微小病灶與游離的腫瘤細(xì)胞清除，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)進(jìn)行抑制，延長(zhǎng)了患者平均生存時(shí)間。本研究結(jié)果中，觀察組患者1、2年生存率與對(duì)照組比顯著升高，平均生存時(shí)間與對(duì)照組比顯著延長(zhǎng)，說(shuō)明腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療可提高卵巢癌術(shù)后患者的遠(yuǎn)期療效，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

CA125隨著卵巢癌患者的病情進(jìn)展呈現(xiàn)升高趨勢(shì)；HE4在惡性卵巢腫瘤中水平異常升高，且該指標(biāo)與患者預(yù)后有著密切的關(guān)系；CEA是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，在卵巢癌中高表達(dá)[9-10]。本研究結(jié)果中，治療后觀察組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平與對(duì)照組比均顯著降低，表明腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療能抑制卵巢癌術(shù)后患者腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，其原因可能在于，腹腔熱灌注的高溫可降低癌細(xì)胞脫氧核糖核酸多聚酶、脫氧核糖核酸連接酶活性，影響癌細(xì)胞脫氧核糖核酸的合成，進(jìn)而抑制腫瘤標(biāo)志物的 表達(dá)[11]。

據(jù)報(bào)道，機(jī)體免疫功能與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后關(guān)系密切[12]。由于中晚期卵巢癌患者存在免疫抑制，從而導(dǎo)致CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均呈降低趨勢(shì)[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后，與對(duì)照組相比，觀察組患者CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均顯著高于對(duì)照組，CD8+百分比顯著低于對(duì)照組，表明腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療能提高卵巢癌術(shù)后患者免疫功能，其機(jī)制可能為，紫杉醇與順鉑均為抗腫瘤類藥物，兩者聯(lián)用，增強(qiáng)抗腫瘤效果，抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化,減少對(duì)免疫細(xì)胞殺傷力及對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制；腹腔熱灌注化療可產(chǎn)生熱效應(yīng)，熱應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體免疫系統(tǒng)由于血液循環(huán)良好，從而有助于機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，抵御免疫抑制因子，提高卵巢癌術(shù)后患者免疫功能[14]。本研究結(jié)果中，觀察組患者心律失常、白細(xì)胞減少發(fā)生率（1.79%、5.36%）相較于對(duì)照組（14.29%、17.86%）均顯著降低，說(shuō)明腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療可降低卵巢癌術(shù)后患者不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其原因在于，腹腔熱灌注與靜脈化療聯(lián)合治療可發(fā)揮化療與熱療的作用，且腹腔熱灌注化療具有直接向腹腔輸送高濃度藥物的優(yōu)勢(shì)，可減少化療藥物的不良反應(yīng)[15]。

綜上，腹腔熱灌注與靜脈化療聯(lián)合應(yīng)用于卵巢癌術(shù)后患者，有助于免疫功能的提高，同時(shí)可降低血清CA125、HE4、CEA水平，提高抗腫瘤效果，降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。