氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)急性腦梗死患者凝血功能的改善作用分析

靳玉娟

（河北燕達(dá)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 廊坊 065201）

急性腦梗死是臨床常見的腦血管疾病，多是由于血液供應(yīng)障礙、腦部血管阻塞等原因?qū)е履X組織處于缺血、缺氧狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織缺血性壞死的一種病變。臨床中多以抗血小板藥物來(lái)改善腦血管堵塞、腦組織缺血等現(xiàn)象，緩解患者臨床癥狀。阿司匹林作為血小板聚集抑制劑，主要通過(guò)對(duì)血小板黏附、活化、聚集情況等進(jìn)行抑制，從而達(dá)到阻止血栓形成的目的；阿司匹林口服給藥后易吸收，使藥效廣泛分布全身，但無(wú)法對(duì)已經(jīng)活化的血小板進(jìn)行抑制，單一應(yīng)用難以有效控制病情，治療效果欠佳[1]。氯吡格雷是一類作用于血小板P2Y12的拮抗劑，對(duì)二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集情況具有抑制作用，可促進(jìn)動(dòng)脈循環(huán)，在預(yù)防和治療因血小板高聚集引起的循環(huán)障礙疾病中應(yīng)用較為廣泛[2]。本研究旨在分析阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死患者的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年10月至2021年10月于河北燕達(dá)醫(yī)院就醫(yī)的200例急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組100例。對(duì)照組患者中男性52例，女性48例；年齡53～73歲，平均（68.42±3.95）歲；發(fā)病時(shí)間0.5～2 d，平均（1.15±0.49） d。觀察組患者中男性56例，女性44例；年齡55～72歲，平均（68.32±3.81）歲；發(fā)病時(shí)間0.5～2 d，平均（1.12±0.52） d。比較兩組患者一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中的相關(guān)診斷，且經(jīng)臨床檢查確診者；首次發(fā)病者；生命體征穩(wěn)定者；無(wú)顱腦損傷者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：半年內(nèi)曾經(jīng)有過(guò)顱內(nèi)出血、消化道出血或其他出血傾向者；合并心、肺等重要臟器功能衰竭者；存在抗凝禁忌證者；合并惡性腫瘤且近期接受放化療治療者等。患者或家屬均簽署知情同意書，且院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)該研究實(shí)施。

1.2 治療方法在常規(guī)治療（降顱內(nèi)壓、維持水與電解質(zhì)平衡、吸氧及控制腦水腫等）基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者加用300 mg（首次劑量）阿司匹林腸溶片（南京恒生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026261，規(guī)格：50 mg/片），后續(xù)劑量為100 mg/次，1次/d。在上述治療的基礎(chǔ)上，觀察組患者加用300 mg（首次劑量）硫酸氫氯吡格雷片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213479，規(guī)格：75 mg/片），后續(xù)劑量為75 mg/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)①治療后治療效果，參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，其中臨床癥狀（頭痛、眩暈、惡心嘔吐等）消失，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[4]評(píng)分降低＞90%，無(wú)生活自理障礙為痊愈；臨床癥狀（頭痛、眩暈、惡心嘔吐等）明顯改善，45%＜NIHSS評(píng)分降低≤90%，有部分生活自理障礙為顯效；臨床癥狀（頭痛、眩暈、惡心嘔吐等）有所改善，18%≤NIHSS評(píng)分降低≤45%，有大部分生活自理障礙為好轉(zhuǎn)；臨床癥狀（頭痛、眩暈、惡心嘔吐等）無(wú)變化或加重，NIHSS評(píng)分降低＜18%，有完全生活自理障礙為無(wú)效?？傆行?痊愈率+顯效率+好轉(zhuǎn)率。②治療前后認(rèn)知功能，采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）[5]評(píng)估，包括計(jì)算力（3分）、視空間及執(zhí)行能力（5分）、語(yǔ)言（3分）、記憶（5分）、命名（3分）、抽象（2分）、注意力（3分）、定向力（6分）8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，分值越低，認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。③治療前后血小板最大聚集率，抽取患者靜脈血3 mL，采用全自動(dòng)血小板功能分析儀（滁州瑞谷生物技術(shù)有限公司，型號(hào)：Cardiostat-50）測(cè)定花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的血小板最大聚集率（MARAA）和ADP誘導(dǎo)的血小板最大聚集率（MARADP）水平。④治療前后炎癥因子水平，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)，血液采集方法同③，以 3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min后，取血清，血清可溶性細(xì)胞黏附分子-1（sICAM-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。⑤治療前后凝血功能，血液采集與離心方法同④，取血漿，采用全自動(dòng)凝血分析儀（深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司，規(guī)格：RAC-2800）檢測(cè)血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）及凝血因子XⅢ（FXⅢ）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料（治療效果）以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（MMSE評(píng)分、MARAA、MARADP、sICAM-1、IL-6、TNF-α、PT、APTT、FXⅢ水平）均經(jīng)K-S法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者認(rèn)知功能比較較治療前，治療后兩組患者計(jì)算力、視空間及執(zhí)行能力、語(yǔ)言、記憶、命名、抽象、注意力、定向力評(píng)分均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較(±s , 分)

表2 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較(±s , 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。MMSE：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表。

2.3 兩組患者血小板最大聚集率比較較治療前，治療后兩組患者M(jìn)ARAA、MARADP水平均降低，觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血小板最大聚集率比較(±s , %)

表3 兩組患者血小板最大聚集率比較(±s , %)

注：與治療前比，*P＜0.05。MARAA：花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的血小板最大聚集率；MARADP：二磷酸腺苷（ ADP）誘導(dǎo)的血小板最大聚集率。

MARAA MARADP治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 100 52.13±3.46 35.75±2.68* 58.12±5.51 39.16±5.74*觀察組 100 52.96±3.54 22.11±2.14* 57.88±5.13 32.25±6.12*t值 1.677 39.772 0.319 8.235 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.4 兩組患者炎癥因子水平比較較治療前，治療后兩組患者血清sICAM-1、IL-6、TNF-α水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者炎癥因子水平比較(±s)

表4 兩組患者炎癥因子水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。sICAM-1：可溶性內(nèi)皮細(xì)胞間黏附因子-1；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

sICAM-1(ng/mL) IL-6(ng/mL) TNF-α(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 100 418.06±115.32 327.27±95.75* 62.31±12.56 32.17±3.36* 425.86±41.27 157.97±21.59*觀察組 100 422.11±113.43 258.82±92.13* 61.89±13.24 21.56±3.41* 427.75±41.48 130.96±18.33*t值 0.250 5.151 0.230 22.163 0.323 9.537 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.5 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較較治療前，治療后兩組患者PT、APTT均延長(zhǎng)，且觀察組長(zhǎng)于對(duì)照組；FXⅢ水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較(±s)

表5 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。PT：凝血酶原時(shí)間；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；FXⅢ：凝血因子XⅢ。

組別 例數(shù) PT(s) APTT(s) FXⅢ(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 100 10.27±2.13 13.75±2.46* 25.23±4.37 32.74±5.16* 104.29±8.25 85.27±9.29*觀察組 100 10.26±2.25 15.20±3.21* 25.25±4.35 36.23±6.15* 104.27±8.17 72.22±8.34*t值 0.032 3.585 0.032 4.347 0.017 10.453 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

急性腦梗死通常是由于腦部的動(dòng)脈出現(xiàn)血栓和粥樣硬化情況，致使血管腔狹窄甚至閉塞，中斷腦部血流，導(dǎo)致腦組織壞死而發(fā)病。目前臨床中以改善患者腦組織缺血、缺氧狀態(tài)為治療原則，但是缺血再灌注后會(huì)生成氧化產(chǎn)物，使腦組織缺血缺氧程度加劇，神經(jīng)中樞調(diào)節(jié)功能遭到破壞，誘發(fā)肢體癱瘓、肢體肌肉痙攣等后遺癥。阿司匹林可通過(guò)抑制體內(nèi)血小板環(huán)氧化酶的生成，從而緩解動(dòng)脈粥樣斑塊的硬化程度，但單一用藥難以快速清除缺血組織氧自由基，使氧自由基持續(xù)損害腦神經(jīng)，不利于患者神經(jīng)功能恢復(fù)，預(yù)后較差[6]。

氯吡格雷主要通過(guò)抑制ADP與血小板受體結(jié)合，阻斷纖維蛋白原與耦聯(lián)的糖蛋白結(jié)合，對(duì)血小板整個(gè)生命周期產(chǎn)生影響，同時(shí)不影響AA、ADP的代謝，且在抑制血小板聚集方面，具有特異性、高選擇性及不可逆性等特點(diǎn)[7]。MARAA、MARADP水平升高可促使纖維蛋白原沉積，啟動(dòng)凝血過(guò)程及促進(jìn)血栓形成，加重病情；PT、APTT縮短提示機(jī)體凝血功能增強(qiáng)，血液呈高凝狀態(tài)，易形成血栓；FXⅢ表達(dá)升高可增強(qiáng)交聯(lián)纖維蛋白單體的交聯(lián)反應(yīng)，使纖溶酶降解能力降低，進(jìn)一步加重腦組織損傷[8]。本研究中，相較于對(duì)照組，治療后觀察組患者治療效果及認(rèn)知功能各項(xiàng)評(píng)分均升高，MARAA、MARADP、FXⅢ水平降低，PT、APTT延長(zhǎng)，提示急性腦梗死患者應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療后，能有效抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)機(jī)體凝血機(jī)制，改善認(rèn)知功能，提高療效。氯吡格雷通過(guò)抑制血小板聚集，改善患者血流狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)機(jī)體凝血機(jī)制，抑制病情發(fā)展，減輕對(duì)認(rèn)知功能的損傷[9]。

sICAM-1能夠有效反映局部黏附分子的表達(dá)和代謝狀況，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)損傷、缺氧等現(xiàn)象時(shí)，其水平可明顯升高；IL-6參與機(jī)體氧化應(yīng)激和免疫調(diào)節(jié)的進(jìn)程，可釋放氧自由基，加速補(bǔ)體生成，促進(jìn)腦神經(jīng)元凋亡，增加血栓生成風(fēng)險(xiǎn)；TNF-α水平升高可促進(jìn)神經(jīng)毒性物質(zhì)的釋放，增加氧化損傷面積，加劇血管壁侵蝕程度與腦組織損傷程度，不利于控制病情發(fā)展[10]。本研究中，治療后觀察組患者血清炎癥因子水平均較對(duì)照組降低，提示急性腦梗死患者加用氯吡格雷結(jié)合治療后，能夠有效降低炎癥損傷程度，控制病情發(fā)展。究其原因，阿司匹林能夠抑制血小板和血管壁內(nèi)皮細(xì)胞上的環(huán)氧化酶活性，進(jìn)而阻斷其介導(dǎo)的前列腺素的合成和分泌，緩解機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)控炎癥因子水平；氯吡格雷通過(guò)對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集、活化情況進(jìn)行抑制，同時(shí)對(duì)CD40-CD40L信號(hào)途徑及由此介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)進(jìn)行阻斷，進(jìn)而抑制炎癥發(fā)生，使病情趨向緩解[11-12]。

綜上，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死的治療效果顯著，能有效抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)機(jī)體凝血機(jī)制，抑制炎癥發(fā)生，促進(jìn)認(rèn)知功能的改善，值得臨床推廣。