丁二磺酸腺苷蛋氨酸對(duì)膽汁淤積型病毒性肝炎患者 肝臟功能與肝纖維化指標(biāo)的影響研究

趙 堃

（惠陽(yáng)三和醫(yī)院感染科，廣東 惠州 516211）

膽汁淤積型病毒性肝炎是病毒性肝炎的主要類(lèi)型之一，由于肝細(xì)胞分泌膽汁排出障礙使膽汁難以排入十二指腸所致，患者多表現(xiàn)為白蛋白升高、黃疸、腹脹等癥狀，若不及時(shí)診治，病毒會(huì)持續(xù)損害肝臟，膽汁持續(xù)淤積，使肝功能逐漸衰退。復(fù)方甘草酸苷是治療慢性肝病的常用藥物，可有效改善肝功能異常，但該藥物起效緩慢，同時(shí)對(duì)膽汁排出的干預(yù)效果并不理想[1]。對(duì)此，臨床應(yīng)同時(shí)配合抗膽汁淤積藥物進(jìn)行治療，以更好地控制患者病情，抑制肝臟纖維化。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是一種廣泛分布于人體組織與體液中的生理活性分子，通過(guò)補(bǔ)充外源性腺苷蛋氨酸來(lái)使黃疸消退，有利于肝功能恢復(fù)，且該藥物的半衰期較長(zhǎng)，并具有起效快的優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)了復(fù)方甘草酸苷治療的不足[2]。鑒于此，本研究主要分析了丁二磺酸腺苷蛋氨酸在膽汁淤積型病毒性肝炎臨床治療中的應(yīng)用效果，以及對(duì)血清凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、總膽固醇（Ch）、膽堿酯酶（CHE）及層黏蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將惠陽(yáng)三和醫(yī)院2021年1月至10月收治的57例膽汁淤積型病毒性肝炎患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組中（29例，采用常規(guī)治療聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷）男、女患者分別為15、14例；年齡33～75歲，平均（54.26±6.69）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～26 kg/m2，平均（22.26±1.74） kg/m2。研究組(28例,在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療)中男、女患者分別為16、12例；年齡35～73歲，平均（54.75±6.53）歲；BMI 18～26 kg/m2，平均（22.74±1.36） kg/m2。比較兩組患者一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[3]中關(guān)于膽汁淤積型病毒性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床檢查確診者；入組前3個(gè)月未接受過(guò)其他抗病毒治療者；無(wú)心、肺、腎等嚴(yán)重性器官障礙者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并造血功能障礙者；以往有肝功能衰竭、肝移植史者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法所有患者均采取常規(guī)治療（包括保肝降酶、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒等）。對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療，取60 mL復(fù)方甘草酸苷注射液（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065475，規(guī)格：20 mL/支）加入至250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注治療，60 mL/次，1次/d。研究組患者則在此基礎(chǔ)上加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，取1 000 mg的注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（浙江震元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143203，規(guī)格：500 mg/支）加入至250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注治療，1 000 mg/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①依據(jù)《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)（2015）》[4]評(píng)估兩組患者的治療效果，顯效：患者肝區(qū)按壓性疼痛、食欲下降等臨床癥狀基本消失，肝功能恢復(fù)正常，體征、癥狀積分降低≥ 75%；有效；臨床癥狀基本消失，35%≤體征、癥狀積分降低＜75%，肝功能恢復(fù)顯著；無(wú)效：患者體征、癥狀積分降低＜35%，臨床癥狀與肝功能障礙進(jìn)行性加重?？傆行?顯效率+有效率。②分別采集兩組患者治療前后5 mL空腹靜脈血，離心10 min（轉(zhuǎn)速設(shè)定為3 000 r/min ）后，檢測(cè)血清PTA、Ch、CHE水平，檢測(cè)儀器為全自動(dòng)生化分析儀。③血液采集、血清制備方式及檢測(cè)方式同②，測(cè)定兩組患者血清LN、HA、PCⅢ水平。④比較兩組患者治療期間頭暈、嘔吐、食欲減退等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；經(jīng)K-S法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用(±s)表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后，研究組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者肝臟功能相關(guān)指標(biāo)比較與治療前比，治療后兩組患者肝臟功能相關(guān)指標(biāo)（PTA、Ch、CHE）水平均顯著升高，且研究組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者肝臟功能相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者肝臟功能相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。PTA：凝血酶原活動(dòng)度；Ch：總膽固醇；CHE：膽堿酯酶。

組別 例數(shù) PTA(%) Ch(mmol/L) CHE(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 29 44.47±3.55 88.16±3.96* 2.54±0.24 3.24±0.17* 4 139.63±215.25 5 210.16±200.35*研究組 28 44.62±3.69 90.79±3.42* 2.46±0.22 4.63±0.12* 4 239.52±224.72 6 263.63±207.57*t值 0.156 2.679 1.311 35.547 1.714 19.498 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較與治療前比，治療后兩組患者肝臟纖維化指標(biāo)（LN、HA、PC Ⅲ）水平均顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較（ ±s , ng/mL）

表3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較（ ±s , ng/mL）

注：與治療前比，*P＜0.05。LN：層黏蛋白；HA：透明質(zhì)酸；PCⅢ：Ⅲ型前膠原。

組別 例數(shù) LN HA PCⅢ治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 29 176.95±18.92 133.44±10.97* 323.54±52.16 155.71±21.37* 235.25±18.36 156.39±17.43*研究組 28 177.39±18.67 103.11±10.21* 323.36±52.85 100.63±16.37* 236.41±19.66 107.22±15.27*t值 0.088 10.796 0.013 10.896 0.230 11.313 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較治療期間，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[ 例(%)]

3 討論

膽汁淤積型病毒性肝炎患者感染病毒后，機(jī)體肝細(xì)胞受損，膽汁難以通過(guò)毛細(xì)膽管膜與基膜分泌，進(jìn)而造成膽汁排泄障礙，加重肝功能受損，長(zhǎng)時(shí)間的膽汁淤積可導(dǎo)致部分患者發(fā)生肝功能衰竭、肝硬化及肝癌等，因此，臨床應(yīng)采取有效的治療方法阻止疾病進(jìn)展，提高患者的生存質(zhì)量。復(fù)方甘草酸苷是治療慢性肝病的一種復(fù)方制劑，主要由甘草酸苷、半胱氨酸及甘氨酸組成，具有護(hù)肝、抗炎、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫之功效，其中甘草酸苷能起到修復(fù)肝損傷、降低肝纖維化的作用，而半胱氨酸和甘氨酸具有抗變態(tài)反應(yīng)和解毒功能；復(fù)方甘草酸苷還有效抑制了由四氯化碳所致的肝細(xì)胞損傷，進(jìn)而改善肝功能，但該藥物濃度在給藥后24 h才能到達(dá)高峰，而機(jī)體血中甘草酸苷濃度在給藥10 h后會(huì)逐漸降低，藥效緩慢且作用時(shí)間較短，因而降低了促進(jìn)膽汁排出的治療效果[5]。故單一采用該藥物治療效果欠佳，為增強(qiáng)膽汁淤積型病毒性肝炎患者的膽汁排出效果，提升疾病治療效果，需在復(fù)方甘草酸苷的治療基礎(chǔ)上加用其他更為有效的治療方法。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸是生理性疏基化合物與甲基供體的前體，可使質(zhì)膜磷脂甲基化，調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜流動(dòng)性，還能補(bǔ)充病毒性肝炎患者體內(nèi)缺少的腺苷蛋氨酸，維持患者的正常肝臟功能[6]。膽汁淤積型病毒性肝炎患者的腺苷蛋氨酸合成酶活性較低，導(dǎo)致肝內(nèi)腺苷蛋氨酸合成分泌量減少，蛋氨酸向腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)化受限，影響了肝臟預(yù)防膽汁淤積的生理功能，同時(shí)也會(huì)損害蛋氨酸代謝產(chǎn)物的清除能力。血清Ch、CHE均由肝臟合成，肝臟細(xì)胞受損則無(wú)法正常合成和分泌，致使血清Ch、CHE水平降低 ；而凝血酶原是由肝臟合成的維生素k依賴(lài)因子，PTA表示凝血酶原的活性，當(dāng)機(jī)體長(zhǎng)期處于膽道阻塞、膽汁淤積狀態(tài)時(shí)，肝臟合成凝血因子減少，引起凝血酶原時(shí)間縮短，使PTA水平降低，上述指標(biāo)均可準(zhǔn)確反映患者肝臟功能受損情況與恢復(fù)效果[7-8]。本研究中，治療后，研究組患者的臨床總有效率與血清PTA、Ch、CHE水平均顯著高于對(duì)照組，提示丁二磺酸腺苷蛋氨酸可有效提升膽汁淤積性病毒性肝炎患者的臨床治療效果，并改善機(jī)體肝功能，促進(jìn)肝臟細(xì)胞再生與合成。分析其原因在于，丁二磺酸腺苷蛋氨酸含有轉(zhuǎn)巰基、轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn)丙氨基等，其中轉(zhuǎn)巰基可以促進(jìn)肝臟內(nèi)源性還原型谷胱甘肽的合成與分泌，拮抗機(jī)體內(nèi)的自由基，發(fā)揮抗氧化功能，可更好地修復(fù)肝臟；轉(zhuǎn)甲基與轉(zhuǎn)氨基可以促進(jìn)甲基化磷脂、磷脂酰膽堿生成，其是肝細(xì)胞修復(fù)所需的原料，能增強(qiáng)肝細(xì)胞的流動(dòng)性和酶的活性，還能使生物多胺物質(zhì)大量分泌與釋放，調(diào)控肝臟細(xì)胞的增殖與再生，最終有利于患者的肝功能恢復(fù)[9]。

在膽汁淤積型病毒性肝炎患者肝臟纖維化過(guò)程中，肝內(nèi)皮細(xì)胞與貯脂細(xì)胞所不斷刺激著LN的產(chǎn)生，加重膽汁淤積，使機(jī)體喪失了調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和生長(zhǎng)的功能。隨著肝纖維化的進(jìn)展與門(mén)靜脈壓力的升高，LN表達(dá)水平也不斷提升；而在肝細(xì)胞受到損傷后，壞死物質(zhì)間接刺激肝臟間質(zhì)細(xì)胞合成大量HA，同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)HA分解代謝能力降低，增加膠原纖維的沉積，加速肝纖維化和肝功能損害；PCⅢ參與多器官和組織結(jié)構(gòu)的組成，在凝血過(guò)程中也起到重要作用，當(dāng)肝臟出現(xiàn)纖維化病變時(shí)，纖維細(xì)胞不斷合成血清PCⅢ，導(dǎo)致血清PCⅢ表達(dá)水平不斷提高，故上述指標(biāo)均可反映肝臟纖維化程度[10]。復(fù)方甘草酸苷可以促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，使肝臟內(nèi)皮細(xì)胞水解代謝LN與HA，阻止肝臟纖維化[11]；丁二磺酸腺苷蛋氨酸主要通過(guò)質(zhì)膜磷脂甲基化而使肝細(xì)胞膜流動(dòng)性增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)膽汁的快速分泌與轉(zhuǎn)移，避免膽汁淤積而損傷肝細(xì)胞，此外，該藥物還能增強(qiáng)肝臟的代謝與排毒能力，提高PTA活性，并分泌特異性透明質(zhì)酸酶水解HA，同時(shí)增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞分解代謝能力，最大程度清除LN、HA、PCⅢ，減少纖維化物質(zhì)的產(chǎn)生[12]。本研究中，治療后研究組患者血清LN、HA、PCⅢ水平均顯著低于對(duì)照組，提示丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型病毒性肝炎可有效減輕患者肝臟纖維化，阻止肝細(xì)胞凋亡和纖維化。另外，本研究結(jié)果還顯示，兩種藥物聯(lián)合使用未見(jiàn)嚴(yán)重性不良反應(yīng)，提示丁二磺酸腺苷蛋氨酸對(duì)膽汁淤積型病毒性肝炎的治療安全性較高，不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)，這是因?yàn)槎《撬嵯佘盏鞍彼岚胨テ跒?0 min，靜脈注射后快速分布至各組織，45 min后腺苷蛋氨酸血漿值達(dá)到頂峰，幾乎完全被吸收，藥物成分不會(huì)蓄積在 體內(nèi)[13]。

綜上，丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型病毒性肝炎療效顯著，有效促進(jìn)患者肝功能的恢復(fù)，并阻止肝臟纖維化，且治療過(guò)程中未見(jiàn)嚴(yán)重性不良反應(yīng)，建議臨床推廣與應(yīng)用。