宮頸產(chǎn)黏液的復(fù)層上皮內(nèi)病變5例臨床病理分析

張愛格 王莉萍 楊毅斌 孔令員

廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院 福建省廈門市婦幼保健院病理科 360010

宮頸產(chǎn)黏液的復(fù)層上皮內(nèi)病變(Stratified mucinous-producing intraepithelial lesion,SMILE)是新近認(rèn)識的發(fā)生在宮頸的少見腫瘤性病變，與高危型人乳頭瘤病毒(HPV)感染有關(guān)，WHO(2014，第4版)女性生殖系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)分類將其歸入宮頸原位腺癌的一種特殊組織學(xué)亞型[1]。目前僅有少量的相關(guān)文獻(xiàn)報道，因發(fā)病部位較為隱蔽，常多次反復(fù)就診，在臨床病理工作中常漏診或誤診。本文總結(jié)分析了我院近期診治的5例SMILE患者的臨床病理學(xué)特點，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，以期提高臨床病理醫(yī)生對該病的認(rèn)識。報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料 收集本院2019年7月—2021年7月診斷SMILE的5例臨床病理資料，復(fù)習(xí)病理切片。臨床資料通過調(diào)閱電子病歷檔案資料以及電話隨訪獲得。

1.2 方法 所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定、脫水、石蠟包埋、切片，常規(guī)HE染色，光鏡下觀察。免疫組化染色采用全自動免疫組化儀(美國Roche公司)EnVision兩步法，設(shè)立陰、陽性對照。所用抗體購自Roche公司。具體操作步驟及判讀標(biāo)準(zhǔn)均按試劑盒說明書、科室質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及全自動免疫組化標(biāo)準(zhǔn)操作流程進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理情況 病例1，女性，46歲，該患者反復(fù)多次就診，先后行LEEP、電環(huán)切、宮頸錐切等手術(shù)。第一次：2013年體檢發(fā)現(xiàn)“宮頸CIN Ⅲ級”，行LEEP手術(shù)治療(外院)，此后定期復(fù)查至2017年12月，未見病變復(fù)發(fā)或進(jìn)展。第二次：2019年10月，因白帶量多而就診，液基薄層細(xì)胞學(xué)(LCT)未見上皮內(nèi)病變或惡性病變(NILM)，HPV18陽性。于11月在我院行宮頸管搔刮術(shù)，病理考慮為SMILE。于12月行電環(huán)切除術(shù)，術(shù)后病理示：HSIL。術(shù)后予以重組人干擾素α-2b陰道泡騰片抗病毒治療。此后復(fù)查LCT為NILM，HPV陰性。第三次：2021年4月復(fù)查LCT為NILM，HPV18型陽性，2021年5月行電子陰道檢查+宮頸管搔刮術(shù)，病理考慮為SMILE。于同年6月行錐切術(shù)，病理診斷SMILE，切緣均未見上皮內(nèi)病變。

病例2，女性，45歲，2019年11月在我院婦檢行宮頸細(xì)胞學(xué)篩查示非典型鱗狀細(xì)胞意義不明(ASCUS), HPV18/52/54陽性，行電子陰道鏡檢查，宮頸5點、12點活檢和宮頸管搔刮均顯示SMILE。隨后該患者于外院治療，分別行宮頸錐切和全子宮切除，僅見低級別上皮內(nèi)病變，未見SMILE殘留。

病例3，女性，36歲，2020年9月外院檢查宮頸細(xì)胞學(xué)篩查示低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)，HPV18/52/54陽性，2020年10月我院行電子陰道鏡檢查，病理診斷為(宮頸1、11、12點)高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL，CINⅡ級)，并累及腺體；局部區(qū)域見SMILE。該患者因自身原因僅做了宮頸錐切術(shù)，術(shù)后病理顯示SMILE合并高級別鱗狀上皮病變(HSIL)。

病例4，女性，40歲，2020年5月因接觸性出血2個月和HPV18陽性行電子陰道鏡檢查，宮頸11點活檢及宮頸管搔刮均診斷SMILE伴高級別鱗狀上皮內(nèi)病變。隨后該患者做了LEEP術(shù)，術(shù)后病理顯示SMILE合并HSIL和AIS,3種病變交錯存在，基底切緣可見AIS，外口端切緣可見HSIL。之后行全子宮切除術(shù)，最終病理診斷SMILE合并HSIL和原位腺癌AIS。

病例5，女性，35歲，2020年5月因接觸性出血就診，宮頸細(xì)胞學(xué)篩查HSIL,HPV45陽性，行電子陰道鏡檢查，活檢宮頸2、10點示高級別上皮內(nèi)瘤變(CINⅢ級/原位癌)累及腺體，局灶考慮間質(zhì)浸潤，部分腺上皮高級別上皮內(nèi)病變(原位腺癌)。隨后宮頸錐切診斷為浸潤性腺癌，浸潤最大深度約5mm，伴HISL累及腺體，局部區(qū)域見SMILE，脈管未見癌栓，多點出現(xiàn)外口端及基底切緣陽性(浸潤性腺癌)。后到外院行根治性子宮全切術(shù)。

本組5例患者年齡35～46歲，均有高危型HPV感染(HPV18陽性4例，HPV52陽性2例，HPV54陽性2例，HPV45陽性1例)，無臨床可見腫塊；2例單純SMILE，1例合并HSIL，1例SMILE合并原位腺癌(AIS)和HSIL，1例SMILE合并普通型宮頸腺癌(UEA)和HSIL，見表1。

表1 5例SMILE患者的臨床病理資料

2.2 鏡下特點 細(xì)胞巢圓形、分枝狀或小葉狀結(jié)構(gòu)；上皮全層可見胞質(zhì)富含黏液的細(xì)胞，存在黏液豐富區(qū)和貧乏區(qū)，巢周邊的細(xì)胞可呈柵欄樣排列，細(xì)胞巢中間富于黏液區(qū)的細(xì)胞核也可見柵欄樣排列，由于黏液擠壓，部分細(xì)胞核的異型性不顯著；黏液貧乏區(qū)與未成熟鱗化相類似，病變累及頸管表面上皮，局部累及宮頸腺體，細(xì)胞異型性(核增大、深染、染色質(zhì)顆粒粗)明顯，核分裂象和凋亡小體多見(見圖1a～d)。

圖1 鏡下特點

2.3 免疫組化及特殊化學(xué)染色 本組5例SMILE免疫組化標(biāo)記結(jié)果P16均彌漫強(qiáng)陽，Ki67增殖指數(shù)高(70%～90%)，CEA一致陽性表達(dá)，CK5/6和CK8均有強(qiáng)、弱不等的表達(dá)，AB/PAS染色顯示黏液細(xì)胞陽性(圖見1e～h)。

2.4 隨訪 5例患者隨訪3～21個月不等，均未見復(fù)發(fā)及進(jìn)展。

3 討論

SMILE是新近認(rèn)識的一種少見宮頸上皮內(nèi)病變，目前僅有少量文獻(xiàn)報道，Boyle等[2]報道了69例SMILE，檢出率為0．6%；Onishi等[3]在250例單純上皮內(nèi)病變中，SMILE檢出率為1．2%。由于病例數(shù)較少，國內(nèi)尚沒有SMILE發(fā)病率統(tǒng)計。WHO(2014，第4版)女性生殖系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)分類將其歸入宮頸原位腺癌的一種特殊組織學(xué)亞型，定義為由復(fù)層上皮組成，全層可見含黏液的細(xì)胞，胞質(zhì)透明或空泡狀。但是，學(xué)者們對SMILE的起源及其歸類并未達(dá)成統(tǒng)一共識。該病最早在2000年由國外學(xué)者Park等[4]首先描述，最初被認(rèn)為是腺鱗癌的前驅(qū)病變，推測SMILE的細(xì)胞起源是宮頸移行區(qū)的胚胎干細(xì)胞，與鱗狀上皮內(nèi)病變和腺上皮病變相似[2-3,5]。隨后國外Onishi[3]學(xué)者對個別SMILE進(jìn)行了超微結(jié)構(gòu)研究，表明其具有腺上皮分化的特征，大部分文獻(xiàn)報道其免疫組化除P16和Ki67彌漫陽性，腺上皮標(biāo)記CK7和CEA也陽性，而鱗狀上皮標(biāo)記CK5/6、P63陰性。

本組SMILE病例的形態(tài)學(xué)特征與文獻(xiàn)報道基本一致[6-7]，包括富含黏液的腫瘤細(xì)胞復(fù)層排列，呈巢狀；細(xì)胞巢圓形、分枝狀或小葉狀結(jié)構(gòu)。上皮全層可見胞質(zhì)富含黏液的細(xì)胞，存在黏液豐富區(qū)和貧乏區(qū)，巢周邊的細(xì)胞可呈柵欄樣排列，細(xì)胞巢中間富于黏液區(qū)的細(xì)胞核也可見柵欄樣排列，由于黏液擠壓，細(xì)胞核的異型性可不顯著；黏液貧乏區(qū)與未成熟鱗化相類似；有些病例細(xì)胞內(nèi)黏液在常規(guī)蘇木素—伊紅(HE)染色時不易辨別，需要加做黏液染色。免疫組化標(biāo)記P16彌漫強(qiáng)陽性，Ki67增殖指數(shù)高，CK7和CEA陽性，CK5/6均部分或局灶表達(dá)，P63有3例部分表達(dá)(不僅限于細(xì)胞巢周邊)。這些形態(tài)特征與HSIL和AIS都有部分重疊，這樣的免疫組化表達(dá)模式，提示其具有鱗狀上皮內(nèi)病變和腺上皮病變雙向分化的特征，支持SMILE可能既不屬于鱗狀上皮內(nèi)病變，也不屬于腺上皮病變，而是介于兩者之間。

文獻(xiàn)報道SMILE很少單獨存在，在日常病理工作中，如果遇到SMILE病例，要提示臨床進(jìn)行更詳細(xì)、全面檢查，除外合并HISL、AIS及其他浸潤性病變可能。

臨床方面，SMILE與HSIL和AIS類似，可以沒有任何臨床癥狀，本組病例中3例無明顯臨床癥狀因體檢發(fā)現(xiàn)高危型HPV感染或細(xì)胞學(xué)篩查異常而就診，因此細(xì)胞學(xué)和HPV的聯(lián)合篩查在宮頸疾病的預(yù)防、早期診斷中顯得十分重要。對于SMILE目前還沒有針對性的處理指南，臨床多按照AIS來處理，單純性LEEP術(shù)或電環(huán)切除可能存在病變殘留，導(dǎo)致短期內(nèi)復(fù)發(fā)。本組病例1第二次診斷后進(jìn)行電環(huán)切除，可能由于手術(shù)切除不充分，導(dǎo)致病變殘留或復(fù)發(fā)。目前病例1、2、4、5均已切除子宮，病例3只做了宮頸錐切術(shù)，所有病例隨訪3～21個月，均未見病變復(fù)發(fā)或進(jìn)展。

關(guān)于鑒別診斷，SMILE呈復(fù)層或?qū)嵭猿矤?，?xì)胞內(nèi)黏液較少時與HSIL類似，但是在SMILE由于細(xì)胞內(nèi)含黏液，胞漿顯得較豐富，細(xì)胞核的密度不如HSIL大，再結(jié)合免疫組化和黏液染色可幫助鑒別。WHO(2014,第4版)女性生殖器官腫瘤分類把SMILE歸類到腺上皮病變，認(rèn)為是AIS的一種亞型。與普通型AIS不同，SMILE不形成明確的腺腔結(jié)構(gòu)，但在累及腺體時可見殘留的腺腔，而普通型AIS可見明確腺腔結(jié)構(gòu)，腺上皮細(xì)胞呈立方或柱狀，較少見復(fù)層細(xì)胞。在臨床實際工作中，如果想到了SMILE，結(jié)合組織形態(tài)和免疫組化標(biāo)記結(jié)果可以與HSIL和AIS進(jìn)行鑒別。另外，還有一種宮頸常見良性病變—不成熟鱗狀上皮化生需要與SMILE鑒別，同樣可見復(fù)層上皮細(xì)胞和黏液細(xì)胞，不同的是未成熟鱗化的細(xì)胞無明顯異型，黏液細(xì)胞位于復(fù)層上皮的表面，免疫組化標(biāo)記P16陰性，Ki67增殖指數(shù)低。

由于本組病例數(shù)較少，研究還不充分，需要以后不斷積累病例，進(jìn)行更大樣本量、更深入的研究。