子宮內(nèi)膜癌組織中DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達(dá)詳情

覃彩鳳 楊進(jìn)瓊 許雪珍

1 廣東省高州市人民醫(yī)院婦科二區(qū) 525200； 2 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

子宮內(nèi)膜癌是一種常見(jiàn)于婦科的惡性腫瘤，誘發(fā)因素則是子宮內(nèi)膜受到雌激素過(guò)度刺激，而高危因素主要有卵巢疾病、不孕不育、絕經(jīng)、糖尿病、高血壓、肥胖等[1]。該疾病在絕經(jīng)女性和圍絕經(jīng)期女性中發(fā)生率較高，主要臨床癥狀為陰道異常排液和陰道出血。每年新發(fā)病例和死亡病例均較高，嚴(yán)重威脅女性身心健康，近幾年有臨床研究顯示，部分地區(qū)子宮內(nèi)膜癌患病率高于宮頸癌。子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制至今仍未完全明確，但是研究證實(shí)和機(jī)體雌雄激素的分泌密切相關(guān)，且與原癌基因異常激活和細(xì)胞異常增殖有關(guān)[2]。DBP屬于過(guò)氧化物酶蛋白。多項(xiàng)臨床研究顯示，DBP在肝癌組織、乳腺癌組織中表達(dá)水平顯著提升，且在肝癌大鼠組織中也有高表達(dá)[3-4]；MAPK對(duì)細(xì)胞翻譯重要信號(hào)系統(tǒng)起介導(dǎo)作用，多細(xì)胞生理過(guò)程均有此信號(hào)通路的參與，而MAP2K4等激酶組分異?；顒?dòng)與腫瘤有關(guān)[5]。癌基因會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞代謝，氧糖酵解是供給癌細(xì)胞的主要能量，其水平異常也有可能與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。有學(xué)者研究顯示，機(jī)體糖酵解時(shí)ATP可合成PKG1，在多種腫瘤疾病中起重要作用。多項(xiàng)臨床研究顯示，胃癌、結(jié)直腸癌等癌癥的發(fā)病與進(jìn)展和ZIC1關(guān)系密切。以上因子均與子宮內(nèi)膜癌有一定關(guān)聯(lián)性，因此本文對(duì)子宮內(nèi)膜癌組織中DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達(dá)水平和對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行了分析。詳情如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 將本院2012年10月—2016年6月期間診治的84例子宮內(nèi)膜癌患者納入實(shí)驗(yàn)組，選擇同期在本院診治的84例子宮良性病變患者為對(duì)照組，對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：以上患者全部有臨床病理資料，且經(jīng)病理確診；開(kāi)展本研究前未進(jìn)行放化療；患者臨床資料完整，且持續(xù)隨訪5年。所有患者同意本次研究?jī)?nèi)容，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：中途退出或者隨訪失聯(lián)患者；3個(gè)月內(nèi)使用激素藥物治療患者；合并免疫系統(tǒng)疾病患者；合并其他腫瘤患者。實(shí)驗(yàn)組患者年齡40～67歲，平均年齡(53.47±4.26)歲；手術(shù)分期：Ⅳ期3例、Ⅲ期37例、Ⅱ期21例、Ⅰ期23例；腺鱗癌1例、漿液性乳頭狀腺癌10例、透明細(xì)胞癌4例、腺癌69例。照組患者年齡42～67歲，平均年齡(54.69±3.87)歲。兩組患者一般資料對(duì)比無(wú)明顯差異(P>0.05)。

1.2 方法 兩組患者均進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后采集病灶組織和周邊正常組織，對(duì)其使用中性福爾馬林(4%)進(jìn)行固定，通過(guò)石蠟包埋，萊卡組織切片機(jī)持續(xù)切片，厚度為4μm，以免疫組織化檢測(cè)病灶內(nèi)DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4。陽(yáng)性：黃色顆粒存于細(xì)胞核內(nèi)或者細(xì)胞胞漿，400倍鏡下著色強(qiáng)度。陽(yáng)性細(xì)胞占比評(píng)分，0分：無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞；1分：少于10%陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)；2分：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)10%～50%；3分：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)51%～75%；4分：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)超過(guò)75%[6]。染色強(qiáng)度評(píng)分，0分：無(wú)著色；1分：淡黃色；2分：棕黃色；3：分棕褐色[7]。陽(yáng)性細(xì)胞占比評(píng)分與染色強(qiáng)度評(píng)分乘積為免疫組化得分，陰性(低表達(dá))為得分≤1，陽(yáng)性為得分2～3分，陽(yáng)性(高表達(dá))為得分≥4[8]。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達(dá)水平；對(duì)患者隨訪5年并記錄子宮內(nèi)膜癌患者生存詳情，分析DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達(dá)和總體復(fù)發(fā)率的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達(dá)情況 實(shí)驗(yàn)患者病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4均為高表達(dá)，且評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達(dá)評(píng)分比較分)

2.2 實(shí)驗(yàn)組復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達(dá)情況 對(duì)實(shí)驗(yàn)組患者進(jìn)行了5年隨訪，有21例復(fù)發(fā)、63例未復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)患者的病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4評(píng)分顯著高于未復(fù)發(fā)患者(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 實(shí)驗(yàn)組復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達(dá)評(píng)分對(duì)比分)

2.3 DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達(dá)和實(shí)驗(yàn)組患者預(yù)后 隨訪5年，分別按照DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4的表達(dá)情況分為陰性組和陽(yáng)性組，陰性組的未復(fù)發(fā)率均高于相應(yīng)陽(yáng)性組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達(dá)和實(shí)驗(yàn)組患者預(yù)后情況[n(%)]

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是女性特有惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅女性身心健康，該疾病絕經(jīng)后女性占比70%～75%，發(fā)病中位年齡為55歲，且近幾年發(fā)病率顯著增加，發(fā)病率逐漸接近于宮頸癌，且患者發(fā)病年齡日益下降[9]。該疾病主要有兩種類(lèi)型，即Ⅰ、Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌，Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌具有雌激素依賴(lài)性，占比較高且預(yù)后質(zhì)量高，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該疾病與雌激素有一定關(guān)聯(lián)性[10]；Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌惡性程度較高，而至今仍未明確其發(fā)病機(jī)制，預(yù)后較差，老年體弱女性占比較高。90%左右的患者發(fā)病初期會(huì)出現(xiàn)陰道異常出血，絕經(jīng)后患者出血量少，未絕經(jīng)患者則月經(jīng)異常、流血不止，如果情況嚴(yán)重還會(huì)發(fā)生陰道大出血。此外發(fā)病患者還會(huì)出現(xiàn)陰道異常排液，發(fā)病初期有少量血性分泌物或者漿液，隨著疾病進(jìn)展則有膿血樣液體。但是以上癥狀無(wú)明顯特異性，晚期時(shí)才被確診，致使其錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，預(yù)后質(zhì)量較差，因此需要及早有效診治和評(píng)估預(yù)后。

多項(xiàng)臨床研究顯示，DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4與子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展有直接或者間接的聯(lián)系。PKG是一種存于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的蛋白激酶，主要有2種亞型，其中PKG1最為常見(jiàn)且廣泛分布，主要分布在腸平滑肌細(xì)胞、血管、血小板、神經(jīng)元以及血管平滑肌細(xì)胞。有學(xué)者研究顯示，PKG1高表達(dá)情況常存于癌細(xì)胞內(nèi)，多種癌細(xì)胞組織學(xué)分級(jí)和PGK1呈正相關(guān)，在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[11]。PKG1高表達(dá)可在一定程度上延緩或者抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)展和侵襲，有抗腫瘤作用。還有臨床研究認(rèn)為，PGK1能夠抑制癌細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，這可能是凋亡通路MEKKl/MEK4/JNK有PGK1參與[12]。癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、侵襲和糖酵解代謝有一定關(guān)聯(lián)性，有氧糖酵解可經(jīng)PGK1有效調(diào)節(jié)，因此，檢測(cè)癌組織中的PGK1表達(dá)水平可對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估；在人體正常發(fā)育生長(zhǎng)中均有ZIC1蛋白參與。有許多文獻(xiàn)顯示，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中，細(xì)胞分化與增殖均和ZIC1相關(guān)[13]。有學(xué)者認(rèn)為，ZIC1表達(dá)異常參與了多種癌癥細(xì)胞的繁殖、生長(zhǎng)，且和癌癥惡性生物學(xué)行為具有一定聯(lián)系[14]。許多研究學(xué)者一致認(rèn)為癌細(xì)胞中ZIC1高表達(dá)會(huì)對(duì)MAPK、PI3K和Shh信號(hào)通路造成一定影響[15]；在MAPK信號(hào)途徑下游有MAP2K4存在，外源信號(hào)刺激細(xì)胞后MAPK信號(hào)傳遞方式主要依靠信號(hào)級(jí)聯(lián)進(jìn)行，MAPKK蘇氨酸和絲氨酸殘基經(jīng)MAPKKK磷酸化，MAPK經(jīng)后MAPKK激活，MAP2K4經(jīng)磷酸化激活，而p38 MAPK和JIK MAPK可經(jīng)mP2K4進(jìn)行磷酸化激活。p38 MAPK和JIK MAPK可以對(duì)炎性反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控，并參與了腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。有研究顯示，JIK MAPK與MAP2K4對(duì)腫瘤進(jìn)展有促進(jìn)作用，MAP2K4異常表達(dá)或者突變?cè)诙喾N癌癥疾病的發(fā)病中發(fā)揮一定作用[16]。目前，公認(rèn)MAP2K4能夠抑制腫瘤進(jìn)展，但是還有研究發(fā)現(xiàn)，MAP2K4可以促癌發(fā)展，在前列腺癌、胰腺腫瘤、乳腺腫瘤等惡性腫瘤中，MAP2K4可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。說(shuō)明MAP2K4能夠促進(jìn)細(xì)胞惡化發(fā)展并使其凋亡，存在雙重特異性。

本文結(jié)果顯示，對(duì)照組的病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達(dá)評(píng)分顯著低于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05)；未復(fù)發(fā)患者的病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達(dá)評(píng)分顯著低于復(fù)發(fā)患者(P<0.05)；ZIC1、DBP、PKG1、MAP2K4陽(yáng)性患者的5年未復(fù)發(fā)率明顯低于其陰性患者的5年未復(fù)發(fā)率(P<0.05)。在子宮內(nèi)膜癌患者中，病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4高表達(dá)者預(yù)后較差，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率稍高。由此可見(jiàn)，病灶組織中DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達(dá)可輔助判斷子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后。但是本研究中所選擇患者人數(shù)較少，后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，子宮內(nèi)膜癌組織中DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4出現(xiàn)高表達(dá)情況，高表達(dá)者5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高，可通過(guò)其表達(dá)水平判斷預(yù)后，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。