曲普瑞林聯(lián)合他莫昔芬治療子宮肌瘤的效果及對(duì)患者性激素和細(xì)胞因子水平的影響

葛春梅 楊 麗 王俊平 葛莉萍

周口婦產(chǎn)醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南省周口市 466000

子宮肌瘤是一種與性激素和局部生長(zhǎng)因子異常合成、分泌密切相關(guān)的育齡女性常見(jiàn)生殖系統(tǒng)良性腫瘤。近年來(lái)我國(guó)女性生活習(xí)慣、工作方法、飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了極大改變，這也使得子宮肌瘤發(fā)病率明顯提高[1]。手術(shù)切除是該病常用治療手段，但存在機(jī)體創(chuàng)傷及復(fù)發(fā)等缺陷，因此目前藥物保守治療仍為子宮肌瘤治療的重要手段。曲普瑞林可有效降低雄性激素、雌性激素等類(lèi)固醇類(lèi)激素水平，被廣泛應(yīng)用于男性前列腺癌、女性不孕不育和子宮肌瘤等疾病的治療[2]。他莫昔芬屬于抗雌激素類(lèi)藥物，可通過(guò)與雌激素受體結(jié)合形成穩(wěn)定復(fù)合物抑制雌激素的生理作用[3]。曲普瑞林、他莫昔芬在子宮肌瘤治療中均可發(fā)揮一定的效果，本文以于我院就診的104例子宮肌瘤患者為觀察對(duì)象，分析曲普瑞林聯(lián)合他莫昔芬治療的臨床療效及對(duì)患者性激素和細(xì)胞因子水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 使用隨機(jī)數(shù)表法將2018年11月—2021年1月于我院就診的104例子宮肌瘤患者分為對(duì)照組(n=52)和觀察組(n=52)。對(duì)照組年齡28～46歲，平均年齡(35.14±3.91)歲；病程6個(gè)月～4年，平均病程(2.26±0.32)年；單發(fā)31例，多發(fā)21例。觀察組年齡27～48歲，平均年齡(35.22±4.03)歲；病程7個(gè)月～5年，平均病程(2.31±0.36)年；單發(fā)30例，多發(fā)22例。兩組患者基線資料均衡可比(P>0.05)。本研究獲院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)許可。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《子宮肌瘤的診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18歲；③入組前3個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)相關(guān)治療藥物；④近1年內(nèi)無(wú)生育需求；⑤簽署知情同意書(shū)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他生殖系統(tǒng)疾病或生殖系統(tǒng)手術(shù)史；②重要臟器功能不全；③惡性腫瘤；④精神障礙；⑤嚴(yán)重內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)疾病；⑥妊娠期、哺乳期女性；⑦藥物過(guò)敏。

1.3 方法 對(duì)照組口服枸櫞酸他莫昔芬片(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021545)治療，10mg/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予醋酸曲普瑞林注射液(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054645)肌肉注射，3.75mg/次，于月經(jīng)周期開(kāi)始的第3～5天開(kāi)始用藥，每隔28d給藥1次。兩組治療周期均為3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)兩組治療前后均行B超檢查，測(cè)量子宮和肌瘤的三維徑線半徑，計(jì)算子宮和肌瘤體積(體積=0.523×三維徑線半徑乘積)。(2)性激素：取兩組治療前后空腹靜脈血，使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、孕酮(P)水平。(3)細(xì)胞因子：取兩組治療前后空腹靜脈血，使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。(4)臨床療效：臨床癥狀明顯改善，肌瘤體積縮小>60%為顯效；臨床癥狀有所緩解，肌瘤體積縮小20%～60%為有效；臨床癥狀無(wú)改善，肌瘤體積縮小<20%或增大為無(wú)效。(5)統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 子宮和肌瘤體積 治療后，兩組子宮和肌瘤體積均縮小，且觀察組縮小幅度大于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組子宮和肌瘤體積比較

2.2 性激素 治療后，兩組E2、LH、P水平均下降，且觀察組下降幅度大于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組性激素水平比較

2.3 細(xì)胞因子 治療后，兩組TGF-β1、VEGF、hs-CRP水平均下降，且觀察組下降幅度大于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組細(xì)胞因子水平比較

2.4 療效 觀察組治療總有效率為90.38%，顯著高于對(duì)照組的73.08%(χ2=5.216，P=0.022<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.5 不良反應(yīng) 對(duì)照組2例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，1例患者出現(xiàn)潮熱。觀察組1例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，1例出現(xiàn)潮熱，1例出現(xiàn)頭痛。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均為5.77%，無(wú)組間差異(χ2=0.000，P=1.000>0.05)。

3 討論

病因?qū)W研究顯示子宮肌瘤的發(fā)生與飲食結(jié)構(gòu)、持續(xù)酒精和咖啡因攝入、精神壓力過(guò)大、年齡增大以及盆腔炎等婦科疾病存在密切聯(lián)系，近年來(lái)我國(guó)女性子宮肌瘤發(fā)病率在不斷提高，已成為影響女性健康的重要因素，不僅如此，子宮肌瘤也是導(dǎo)致子宮切除的重要原因[5]，因此積極、有效的治療對(duì)子宮肌瘤患者十分必要。

藥物保守治療或手術(shù)切除是臨床治療子宮肌瘤的常用手段，雖然手術(shù)切除具有療效確切的優(yōu)勢(shì)，但手術(shù)操作會(huì)帶來(lái)創(chuàng)傷，患者治療依從性較低，故目前臨床仍以藥物保守治療為主。病理學(xué)研究顯示子宮肌瘤的發(fā)生與雌激素水平有高度相關(guān)性，故激素調(diào)節(jié)類(lèi)藥物是目前臨床治療子宮肌瘤的首選[6]。曲普瑞林屬促性腺激素釋放激素類(lèi)似物，可通過(guò)對(duì)垂體的降調(diào)節(jié)作用抑制血清促卵泡激素合成和釋放產(chǎn)生抑制雌激素作用，進(jìn)而促使子宮和肌瘤體積縮小，從而緩解子宮肌瘤的相關(guān)癥狀[7]。而他莫昔芬為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其結(jié)構(gòu)與雌激素較為相似，可通過(guò)與細(xì)胞膜上的雌激素受體結(jié)合形成復(fù)合物發(fā)揮抗雌激素作用，能有效降低血漿中雌激素濃度，抑制雌激素所介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞增殖[8]。兩種藥物作用機(jī)制不同，聯(lián)用具有協(xié)同作用。

E2是一種重要的雌激素，其能增強(qiáng)子宮肌瘤對(duì)P的敏感性；而P可促進(jìn)肌瘤細(xì)胞的增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的形成，最終導(dǎo)致肌瘤體積增大；LH是由垂體分泌的一種促性腺激素，其能有效促進(jìn)雌激素、孕激素分泌，相關(guān)研究表明高LH水平與子宮肌瘤的發(fā)生存在密切關(guān)系[9]。TGF-β1可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)形成和細(xì)胞有絲分裂，其與子宮肌瘤的發(fā)生和增大有密切關(guān)系。而VEGF是與多種腫瘤增殖密切相關(guān)的一種細(xì)胞因子，其可促進(jìn)新生血管形成，對(duì)保證細(xì)胞內(nèi)血供有重要意義[10]。hs-CRP是反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)的重要指標(biāo)，侯蘋(píng)[11]研究結(jié)果提示子宮肌瘤微環(huán)境中炎癥因子與子宮肌瘤細(xì)胞纖維化存在密切聯(lián)系。曲普瑞林與他莫昔芬聯(lián)用不僅能改善機(jī)體性激素合成和分泌，還可有效調(diào)節(jié)與子宮肌瘤發(fā)生相關(guān)的細(xì)胞因子表達(dá)，抑制瘤體內(nèi)新血管形成，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而有效抑制肌瘤增殖，縮小肌瘤體積，緩解患者臨床癥狀。而兩組不良反應(yīng)均較輕，且停藥后不良反應(yīng)自行消失，不影響治療進(jìn)行，且無(wú)組間差異，這表明曲普瑞林與他莫昔芬聯(lián)用是一種安全、有效的治療方案。但本研究仍有一定局限性，并未對(duì)患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，該治療方案的遠(yuǎn)期療效及其對(duì)患者病情復(fù)發(fā)的影響仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，曲普瑞林聯(lián)合他莫昔芬治療子宮肌瘤臨床療效較好，能有效縮小子宮和肌瘤體積，且能調(diào)節(jié)性激素和細(xì)胞因子合成、分泌，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。