老年慢性阻塞性肺部疾病急性加重期患者住院死亡的危險(xiǎn)因素及預(yù)后

孫愛華，趙艷秋，王繼靈

(合肥市第二人民醫(yī)院/安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院 1.老年醫(yī)學(xué)科; 2.呼吸內(nèi)科， 安徽 合肥 230011)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pul-monary disease，COPD)是一種以氣流不完全可逆受限為特征、涉及氣道局部和全身慢性炎性反應(yīng)的綜合征，COPD是全球的醫(yī)療保健負(fù)擔(dān)，已成為全世界面臨的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是導(dǎo)致住院死亡率增加和疾病嚴(yán)重程度的一項(xiàng)重要指標(biāo)，反復(fù)住院同時(shí)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。COPD的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，炎性機(jī)制可能是導(dǎo)致疾病的主要因素。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(neutrophil-to-lymphocyte count ratio，NLR)是和多種炎性反應(yīng)疾病如惡性腫瘤[3]、潰瘍性結(jié)腸炎[4]、血管炎[5]等相關(guān)的一種新型炎性標(biāo)志物。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種急性反應(yīng)蛋白，作為傳統(tǒng)的炎性標(biāo)志物是AECOPD常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)[6]。C反應(yīng)蛋白和血清白蛋白比值(C-reactive protein and albumin ratio，CRP/ALB)比值最近被認(rèn)為是腫瘤、膿毒癥等疾病患者預(yù)后的一個(gè)有價(jià)值的預(yù)測(cè)因子，是炎性反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相結(jié)合的指標(biāo)[7]。目前多項(xiàng)研究支持NLR及CRP/ALB與AECOPD患者的長(zhǎng)期預(yù)后和長(zhǎng)期肺功能下降相關(guān)[8]。由于老年(按國(guó)際規(guī)定，≥65周歲為老年)患者免疫力低下，同時(shí)AECOPD患者長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，導(dǎo)致傳統(tǒng)炎性指標(biāo)和白細(xì)胞反應(yīng)低下，所以在老年AECOPD患者中尋找與預(yù)后及住院死亡相關(guān)的臨床指標(biāo)非常必要。本研究旨在探討NLR和CRP/ALB對(duì)住院老年AECOPD患者的住院死亡和預(yù)后的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1病例資料

通過電子病例系統(tǒng)和紙質(zhì)病例調(diào)閱回顧性收集合肥市第二人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科和呼吸內(nèi)科2016年1月至2020年1月住院的172例老年AECOPD患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查資料, 入組患者均數(shù)年齡≥65歲，入組患者年齡在(69±10.23)歲，其中存活出院組為(68.64±11.64)歲，死亡組(69±13.26)歲，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究符合回顧性研究的倫理學(xué)規(guī)范，并通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(審批文號(hào)：2018029)。

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)： AECOPD診斷符合中國(guó)呼吸科專家組發(fā)布在《國(guó)際呼吸雜志》上的2017版《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國(guó)專家共識(shí)》，是指在日?？人?、咳痰、呼吸困難癥狀的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)以痰量增多、發(fā)熱、胸悶、氣喘等加重癥狀，日常的藥物不能改善，需要通過改變藥物使用劑量或者住院的方式來緩解病情[9]。目前《慢性阻塞性肺疾病全球防治創(chuàng)意》(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)指南中關(guān)于AECOPD抗菌藥物的使用主要依據(jù)呼吸困難、痰量增加和膿性痰中的兩項(xiàng)，膿性痰為主癥，或者機(jī)械通氣，推薦抗菌藥物使用5～7 d[10]。社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)診斷的標(biāo)準(zhǔn)包括社區(qū)入院、發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、肺部CT影像學(xué)或者痰培養(yǎng)等證據(jù)，經(jīng)兩位副主任醫(yī)師同時(shí)認(rèn)定其存在即可診斷。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)： 包括嚴(yán)重心力衰竭、肺栓塞、免疫性疾病、腎功能衰竭、精神障礙、任何其他急性或慢性感染患者以及住院天數(shù)>30 d或<2 d。

1.2 方法

1.2.1 基線數(shù)據(jù)的比較： 按住院死亡和存活住院日≥10 d分別進(jìn)行分組，比較兩組之間的實(shí)驗(yàn)室和臨床基線數(shù)據(jù)，獲取有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量。將兩個(gè)分組共同出現(xiàn)差異的共同變量進(jìn)行二元和多元Logistic回歸，篩選出住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。使用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)對(duì)篩選出的變量進(jìn)行分析，分別計(jì)算截?cái)嘀岛颓€下面積(area under curve,AUC)，評(píng)價(jià)變量對(duì)于住院死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.2.2 觀察指標(biāo)： 通過醫(yī)院電子病例檢索系統(tǒng)和紙質(zhì)病例的方法分別收集患者入院次日早晨的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為觀察指標(biāo)，包括血常規(guī)包括白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(neutrophils)計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞(lymphocytes)計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞(monocyte)、紅細(xì)胞(RBC)計(jì)數(shù)、血紅蛋白(hemoglobin)、外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(neutrophil-lymphocyte count ratio,NLR)、C反應(yīng)蛋白和血清白蛋白比值(C-redctive protein and albumin ratio,CRP/ALB)、紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribation width,RDW)、化指標(biāo)包括血清白蛋白(albumin)等。同時(shí)記錄人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息和相關(guān)合并癥，包括缺血性心臟病(ischemic heart disease)、心律失常包括新發(fā)心房纖顫及其他類型心律失常、既往慢性房顫等、高血壓病(arterial hypertension)、2型糖尿病(type 2 diabetes)和其他疾病(others)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般資料比較

在172例住院AECOPD的患者中比較不同分組基線臨床資料的特征，17例(9.88%)患者住院期間死亡。吸煙、CAP、RDW、NLR、CRP、CRP/ALB是死亡分組和存活出院住院日≥10 d中共同存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量(P<0.01)(表1)。

表1 按住院死亡和存活住院日進(jìn)行分組的基線數(shù)據(jù)比較Table 1 Comparison of baseline data grouped by in-hospital death and survival

2.2 二元Logistic回歸

將兩個(gè)分組中共同的差異變量按住院死亡(1=存活，0=死亡)進(jìn)行二元Logistic回歸分析顯示NLR、CRP/ALB、RDW的OR值分別為11.935、1.298、4.358，P值均<0.05，提示NLR、CRP/ALB、RDW可能是住院老年AECOPD患者住院死亡的影響因素(OR>1，P<0.05)。

2.3 多元Logistic回歸

將住院老年AECOPD患者的住院死亡作為因變量(1=存活，0=死亡)，將NLR、CRP/ALB、RDW作為協(xié)變量，同時(shí)納入年齡、男性、心血管合并癥、糖尿病等基線資料建立多元Logistic回歸模型，校正了基線資料的影響后，CRP/ALB的OR值1.296，NLR的OR值4.275，P值均<0.001，顯示NLR、CRP/ALB可能作為住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)，其中NLR影響最為顯著。

2.4 ROC分析

將住院老年AECOPD患者的住院死亡作為因變量(1=存活，0=死亡)，NLR和CRP/ALB作為檢驗(yàn)變量繪制ROC曲線，結(jié)果顯示NLR的截?cái)嘀禐?1.04，曲線下面積為77%，敏感性87%，特異性76%(圖1)。CRP/ALB的截?cái)嘀?cut-off value))為1.12，曲線下面積為65%，敏感性82%，特異性56%(圖2)。NLR和CRP/ALB均對(duì)住院死亡存在一定的預(yù)測(cè)價(jià)值(P<0.001)。

圖1 NLR預(yù)測(cè)老年AECOPD患者住院死亡的 ROC曲線Fig 1 ROC of NLR predicting hospitalized death of aged patients with AECOPD

圖2 CRP/ALB 預(yù)測(cè)老年AECOPD患者住院死亡的 ROC曲線Fig 2 ROC of CRP/ALB predicting hospitalized death of aged patients with AICOPD

3 討論

COPD患者年平均發(fā)生急性加重的次數(shù)為1～4次，是住院死亡和不良預(yù)后的重要因素，國(guó)外報(bào)道的AECOPD的住院死亡率為4.3%[11]。導(dǎo)致AECOPD的常見因素包括氣管、支氣管感染(細(xì)菌病因40%～50%，病毒病因30%～40%，非典型細(xì)菌病因5%～10%)、空氣污染及其他未知因素[12]。NLR是通過血常規(guī)不同白細(xì)胞分類的比值來反應(yīng)炎性水平的一種新型標(biāo)志物，是一種簡(jiǎn)單、廉價(jià)、廣泛可用的指標(biāo)，應(yīng)用在多種臨床疾病中[3-5]。老年患者由于白細(xì)胞反應(yīng)性低下，白細(xì)胞分類衍生比成為臨床關(guān)注的方向。研究發(fā)現(xiàn)NLR在死亡組和存活住院日≥10 d組NLR都高于對(duì)照組，同時(shí)在二元和多元Logistic回歸分析提示NLR可以預(yù)測(cè)住院死亡，ROC曲線下面積77%，截?cái)嘀禐?1.04。說明NLR在老年AECOPD患者中和住院死亡及不良預(yù)后相關(guān)。

CRP是全身炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)，具有出現(xiàn)早、增長(zhǎng)快的特點(diǎn)。研究中CRP在死亡組和住院日延長(zhǎng)組均高于對(duì)照組，但是單元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)CRP并不是老年AECOPD患者的住院死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示CRP和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，但可能不穩(wěn)定，易受多種因素包括年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等因素的影響。AECOPD屬于長(zhǎng)期消耗性疾病，常伴有營(yíng)養(yǎng)不良和低蛋白血癥的發(fā)生。ALB是營(yíng)養(yǎng)學(xué)的指標(biāo)，將CRP和ALB相結(jié)合的指標(biāo)可以抵消部分ALB對(duì)于CRP的影響。研究發(fā)現(xiàn)CRP/ALB在死亡組和存活住院日≥10 d組均高于對(duì)照組，同時(shí)在二元和多元Logistic回歸分析提示CRP/ALB可以預(yù)測(cè)住院死亡，說明CRP/ALB在老年AECOPD患者中和住院死亡和不良預(yù)后相關(guān)，其價(jià)值高于CRP本身。研究中老年患者的年齡，發(fā)現(xiàn)其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，細(xì)菌感染由于痰培養(yǎng)的臨床可靠性未在考慮之列，同時(shí)抗菌藥物的使用均按照規(guī)范使用，因此上述因素未構(gòu)成疾病加重影響因素。

老年患者由于自身的病理生理特征導(dǎo)致傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不能有效發(fā)揮其最大效能，臨床將相關(guān)的指標(biāo)結(jié)合衍生比的方法成為研究的熱點(diǎn)。本研究屬于回顧性研究，住院老年AECOPD患者的死亡病例數(shù)少，選擇難免存在偏倚。本研究從數(shù)據(jù)分析結(jié)合最新的研究結(jié)果推論， NLR、CRP/ALB作為老年AECOPD院內(nèi)死亡率(in-hospital mortality，IHM)的預(yù)后因素有一定的臨床價(jià)值。外周血NLR和CRP/ALB監(jiān)測(cè)，簡(jiǎn)單易行，通過上述指標(biāo)對(duì)疾病的預(yù)后進(jìn)行初步預(yù)測(cè)，可能具有一定臨床價(jià)值。