妊娠中期首發(fā)成人斯蒂爾病自然分娩1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

史曉峰,吳素慧,曹濤,孫鵬玉

成人斯蒂爾病(adult onset still's disease,AOSD)是一組病因不明的臨床綜合征，主要發(fā)病人群是年輕女性。該病的發(fā)病率低，妊娠合并AOSD的發(fā)病率更低，且妊娠與AOSD之間的關(guān)系仍不明確，治療缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文結(jié)合1例妊娠合并AOSD的診治經(jīng)過(guò)、妊娠結(jié)局及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例報(bào)告

患者女，29歲，G1P0，孕14+5周，因“咽痛、發(fā)熱4 d，肌肉疼痛伴下肢肌無(wú)力1 d”于2020年8月18日入院，平素月經(jīng)規(guī)律，5/37 d，末次月經(jīng)：2020年5月7日。2020年8月8月自覺(jué)發(fā)熱(未測(cè)量)，自認(rèn)為感冒，未用藥，未診治。2020年8月14日出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱，最高體溫達(dá)38.7℃，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，入院后化驗(yàn)血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 10.46×109/L，中性粒細(xì)胞百分比89.1%，C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)131.6 mg/L，考慮扁桃體炎，予靜脈輸注青霉素抗感染治療，監(jiān)測(cè)體溫，最高39℃。2020年8月17日出現(xiàn)全身肌肉疼痛，伴雙下肢肌無(wú)力，體溫39℃，急查電解質(zhì)：鉀離子2.81 mmol/L，予補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣治療后癥狀緩解，可下地活動(dòng)。2020年8月18日再次出現(xiàn)雙下肢肌無(wú)力，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 19.14 ×109/L，中性粒細(xì)胞百分比90.40 %，中性粒細(xì)胞數(shù) 17.31 ×109/L，CRP 296.4 mg/L，鉀離子：3.25 mmol/L，考慮病情重，急診轉(zhuǎn)入我院，收住我科。

入院查體：體溫：38.2℃，脈搏：120次/min，血壓：127/71 mmHg，體重：105 kg，BMI：38.57 kg/m2，全身多處橘紅色斑疹，以頸部為著，頜下淋巴結(jié)腫大，扁桃體無(wú)紅腫，雙側(cè)上肢肌力IV級(jí)，雙下肢肌力II級(jí)。?？茩z查：腹部微隆，胎心：140次/min，宮縮：無(wú)，消毒外陰后置窺器：陰道內(nèi)可見(jiàn)乳白色分泌物。輔助檢查：血常規(guī)+CRP：白細(xì)胞計(jì)數(shù)16.5 ×109/L，中性粒細(xì)胞百分比91.0 %，中性粒細(xì)胞數(shù)15.02×109/L，血紅蛋白110 g/L，血小板計(jì)數(shù)357 ×109/L，CRP>200.00 mg/L；D-二聚體2 264 ng/mL；肝腎功正常，白蛋白29.0 g/L，電解質(zhì)：鉀 3.32 mmol/L。

診治經(jīng)過(guò)：入院后予哌拉西林他唑巴坦抗感染,體溫>38.5℃時(shí)予退熱、補(bǔ)液、補(bǔ)鉀、霧化、預(yù)防性抗凝、糾正低蛋白血癥等對(duì)癥治療。體溫未下降，期間出現(xiàn)右下肢膝關(guān)節(jié)疼痛，雙手指關(guān)節(jié)腫脹。請(qǐng)感染科、風(fēng)濕科會(huì)診后考慮AOSD可能，但需排除腫瘤性疾病、感染性疾病和其他風(fēng)濕系統(tǒng)疾病。8月21日予地塞米松5 mg試驗(yàn)性治療后體溫降至正常，皮疹較前明顯消退，可下床活動(dòng)，8月23～25日體溫波動(dòng)于37.2～37.7℃。8月26日體溫再次升高至38.3℃，同時(shí)頸部及軀干橘紅色斑疹明顯，再次予地塞米松5 mg入小壺，體溫下降至正常，皮疹消退。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)+CRP，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、血小板漸升高：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 23.30×109/L，中性粒細(xì)胞百分比89.0%，中性粒細(xì)胞數(shù)20.74×109/L，血紅蛋白100 g/L，血小板計(jì)數(shù)481×109/L，CRP>200.00 mg/L。各項(xiàng)化驗(yàn)檢查結(jié)果回報(bào)：降鈣素原 0.12 ng/mL；紅細(xì)胞沉降率76 mm/h；鐵蛋白>1 500.0 ng/mL；甲狀腺功能、肝腎功能未見(jiàn)異常，傳染病系列陰性，免疫球蛋白、自身免疫性肌炎抗體譜、狼瘡檢測(cè)陰性，抗ENAs均陰性；EB病毒、巨細(xì)胞病毒核酸測(cè)定低于檢測(cè)下限；其余均正常范圍；反復(fù)血、尿、痰培養(yǎng)均陰性。細(xì)胞因子結(jié)果回報(bào)：白介素-2(interleukin-2,IL-2)：5.9 pg/mL,IL-6：57.62 pg/mL，腫瘤壞死因子α：11.94 pg/mL。腹部彩超：脾大，淺表淋巴結(jié)彩超：雙側(cè)頸部、腋窩、腹股溝區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)。頭顱MRI、胸椎MRI未見(jiàn)明顯異常。

全部結(jié)果回報(bào)后請(qǐng)全院會(huì)診，考慮AOSD，于2020年8月27日轉(zhuǎn)入風(fēng)濕科治療，進(jìn)一步完善骨髓穿刺，結(jié)果回報(bào)：暫不考慮血液系統(tǒng)惡性腫瘤。告知母胎風(fēng)險(xiǎn)并知情同意后予甲強(qiáng)龍40 mg/d治療。3 d后復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù) 26.9 ×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)24.48×109/L，中性粒細(xì)胞百分比91.0%。血培養(yǎng)：頭狀葡萄球菌陽(yáng)性，考慮并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，知情同意后予血漿置換，置換后癥狀完全緩解，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 10.8×109/L，中性粒細(xì)胞百分比56.1 %，中性粒細(xì)胞數(shù)6.06×109/L，CRP：21.22 mg/L。

患者于2020年9月15日(孕18周)出院，院外繼續(xù)口服潑尼松30 mgQd，羥氯喹0.2 mg Bid。風(fēng)濕科及產(chǎn)科門診隨診，潑尼松逐漸減量，并于孕24周停用潑尼松及羥氯喹。后定期復(fù)查未見(jiàn)異常，產(chǎn)檢胎兒發(fā)育正常。2021年1月16日于孕36周自然破膜，縮宮素引產(chǎn)后順利經(jīng)陰道分娩一體重2 835 g活嬰，新生兒因早產(chǎn)轉(zhuǎn)入兒科，后平穩(wěn)出院，目前生長(zhǎng)發(fā)育均正常。患者至今無(wú)復(fù)發(fā)跡象。

2 討論

AOSD是一組病因不明的臨床綜合征，主要以高熱、一過(guò)性皮疹、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、咽痛和白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高為臨床表現(xiàn)，常伴有肝、脾、淋巴結(jié)腫大。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜、早期缺乏特異性癥狀體征，極易造成誤診。該病的發(fā)病率較低，(1～34)/100萬(wàn)，主要發(fā)病人群是年輕女性[1]。妊娠合并AOSD的報(bào)道很少，大部分文獻(xiàn)為個(gè)案報(bào)道。目前關(guān)于AOSD和妊娠結(jié)局的相互影響尚有爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為，AOSD不影響妊娠結(jié)局[2]，也有學(xué)者認(rèn)為妊娠可能加重AOSD病情[3]。但近期一項(xiàng)關(guān)于AOSD與妊娠之間相互作用的隊(duì)列研究結(jié)果認(rèn)為AOSD患者存在較高的自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但妊娠不會(huì)加重AOSD的病情且不會(huì)導(dǎo)致其復(fù)發(fā)[4]。

AOSD可以發(fā)生于妊娠任何時(shí)期，有學(xué)者總結(jié)發(fā)現(xiàn)妊娠期首發(fā)的AOSD主要發(fā)生在孕8～26周[5]，多數(shù)患者因病情嚴(yán)重或擔(dān)心藥物對(duì)胎兒影響而選擇終止妊娠[6-7]。妊娠期AOSD患者產(chǎn)科并發(fā)癥較常見(jiàn)，如早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、早期胎膜早破、羊水過(guò)少等[8]。

AOSD的表現(xiàn)不盡相同且不特異，本例孕婦以發(fā)熱、皮疹、咽痛、肌痛為主要表現(xiàn)，同時(shí)伴有右下肢膝關(guān)節(jié)疼痛，雙手指關(guān)節(jié)腫脹，皮疹主要位于頸部及軀干，且熱退疹退，熱退后咽痛、肌痛可緩解。目前使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是日本標(biāo)準(zhǔn)(Yamaguci標(biāo)準(zhǔn))、美國(guó)Cush標(biāo)準(zhǔn)及2002年Fautrel標(biāo)準(zhǔn)。其中日本Yamaguci標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為診斷AOSD病準(zhǔn)確性最高。其主要標(biāo)準(zhǔn)包括：① 發(fā)熱≥39℃并持續(xù)1周以上； ② 關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上；③ 典型皮疹；④ 白細(xì)胞≥10×109/L且80%以上為多形核白細(xì)胞。次要標(biāo)準(zhǔn)：① 咽痛；② 淋巴結(jié)和(或)脾大；③ 肝功能異常；④ 類風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤性疾病、感染性疾病和其他風(fēng)濕性疾病。符合5條或5條以上(其中主要標(biāo)準(zhǔn)必備至少2條)可考慮AOSD。該患者有發(fā)熱、咽痛，典型皮疹，白細(xì)胞明顯升高，且以中性粒細(xì)胞升高為主，淋巴結(jié)及脾腫大，類風(fēng)濕因子和抗核抗體均陰性，伴有雙手指關(guān)節(jié)腫脹及右下肢膝關(guān)節(jié)疼痛。影像學(xué)檢查及骨髓穿刺排除腫瘤性疾病，前期多次血、尿、痰培養(yǎng)均陰性，傳染病系列陰性，EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒檢測(cè)排除感染性疾病，免疫球蛋白、自身免疫性肌炎抗體譜、狼瘡檢測(cè)陰性，抗ENAs均陰性,排除其他類風(fēng)濕疾病。符合AOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)。

AOSD的發(fā)病率低，目前臨床對(duì)照研究較少，治療主要依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，皮質(zhì)類固醇是治療AOSD患者的基礎(chǔ)藥物[9]。妊娠合并AOSD更是罕見(jiàn)，且用藥需要兼顧對(duì)胎兒的影響，現(xiàn)有的臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素治療通常是有效的，并且可以獲得良好的妊娠結(jié)局[3]，此外還可以選擇非甾體抗炎藥、免疫球蛋白等，嚴(yán)重者可選擇血漿置換[10]。本例孕婦在妊娠14周時(shí)發(fā)病，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院因咽痛、發(fā)熱、白細(xì)胞高，誤診為扁桃體炎予抗感染治療，后出現(xiàn)肌痛、肌無(wú)力轉(zhuǎn)至我院，收住我科對(duì)癥治療，地塞米松試驗(yàn)性治療有效，排除感染性疾病及其他風(fēng)濕系統(tǒng)疾病后考慮AOSD轉(zhuǎn)至風(fēng)濕科，進(jìn)一步排除腫瘤性疾病后予強(qiáng)的松、羥氯喹、血漿置換治療后病情好轉(zhuǎn)出院。期間因反復(fù)發(fā)熱、用藥等因素，患者家屬多次考慮終止妊娠，但定期復(fù)查產(chǎn)科彩超，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育正常，且患者因肥胖不易受孕，后通過(guò)治療病情好轉(zhuǎn)，最終未終止妊娠。院外繼續(xù)口服強(qiáng)的松、羥氯喹治療，逐漸減量至停用，孕36周因胎膜早破行縮宮素引產(chǎn)并順利經(jīng)陰道分娩，無(wú)其他并發(fā)癥，順產(chǎn)后至今無(wú)復(fù)發(fā)跡象。

妊娠期AOSD十分罕見(jiàn)，診斷非特異性，加上產(chǎn)科醫(yī)生對(duì)此類疾病認(rèn)識(shí)不足，極易造成誤診、漏診。目前妊娠與AOSD之間的關(guān)系仍不明確，妊娠合并AOSD 的管理缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此當(dāng)產(chǎn)科醫(yī)生遇到不明原因發(fā)熱、咽痛、皮疹、肌痛等癥狀的孕婦時(shí)，應(yīng)考慮到免疫系統(tǒng)疾病，早期診斷、及時(shí)治療，爭(zhēng)取最好的母嬰結(jié)局及預(yù)后。