妊娠期糖尿病患者產(chǎn)后糖代謝異常的孕期預(yù)測因子的研究進(jìn)展

韋肖慧，傅桂芬，黃小知，李湘，鄔華，胡瓊燕，王玉棟

妊娠期糖尿病(gestaional diabetes mellitus，GDM)是指婦女在妊娠期首次發(fā)生不同程度的血糖代謝異常，不包括妊娠前已存在的糖尿病[1]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為部分GDM患者產(chǎn)后仍存在胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、胰島β細(xì)胞數(shù)量減少以及分泌功能下降，從而發(fā)生糖代謝異常，發(fā)生率隨時(shí)間延長而增高，達(dá)53.7%，產(chǎn)后糖代謝異常對婦女的健康狀況和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重危害[2]。GDM患者產(chǎn)后隨訪率較低，僅為32.7%，導(dǎo)致其產(chǎn)后血糖未得到及時(shí)監(jiān)測與控制[3]。目前，許多研究人員在GDM患者孕期開展產(chǎn)后糖代謝異常的預(yù)測因子研究，主要圍繞GDM患者孕期血糖、體內(nèi)蛋白質(zhì)、肽類激素、炎癥因子和核酸展開研究，發(fā)現(xiàn)不同預(yù)測因子與IR、胰島β細(xì)胞數(shù)量減少以及分泌功能下降密切相關(guān)，進(jìn)而能夠預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常，有助于提前對GDM患者在孕期采取相應(yīng)的防控措施，以避免GDM患者產(chǎn)后失訪導(dǎo)致產(chǎn)后糖代謝異常的發(fā)生[3-5]。本文對GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的孕期預(yù)測因子進(jìn)行綜述，以期為GDM患者孕期制定相應(yīng)干預(yù)措施提供依據(jù)，從而預(yù)防產(chǎn)后糖代謝異常發(fā)生及發(fā)展。

1 血糖類預(yù)測因子

孕期口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)3個(gè)檢測時(shí)點(diǎn)的血糖水平是GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的預(yù)測因子。Tang L等[6]發(fā)現(xiàn)高達(dá)41.5%的GDM患者產(chǎn)后12周發(fā)生產(chǎn)后糖代謝異常，比較孕期各項(xiàng)危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)空腹血糖大于5.7 mmol/L的GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高(OR=2.021，95%CI=1.058-3.863，P=0.033)；Wang T等[7]研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后6～10周糖代謝異常的GDM患者孕期OGTT 1 h血糖水平和2 h血糖水平與產(chǎn)后糖代謝正常的婦女差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，1 h血糖水平與2 h血糖水平被認(rèn)為是產(chǎn)后糖代謝異常的重要預(yù)測因子，臨界值分別為10.0 mmol/L(180.5 mg/dL)和7.9 mmol/L(142.3 mg/dL)，ROC曲線下的面積(area under curve，AUC)分別為0.753和0.786，均具有良好的特異度和靈敏度。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)1 241例GDM患者的孕期空腹血糖是OGTT 3個(gè)檢測時(shí)點(diǎn)中的最佳預(yù)測因子，空腹血糖AUC為0.641(95%CI=0.595-0.686，P<0.05)，2 h血糖水平的預(yù)測能力比1 h血糖水平更強(qiáng)[8]，2 h血糖水平AUC為0.617(95%CI=0.572-0.663，P<0.05)，1 h血糖水平AUC為0.584(95%CI=0.538-0.630，P<0.05)。不同檢測時(shí)點(diǎn)血糖異常的GDM患者均表現(xiàn)為胰島素分泌不足和胰島素敏感性下降，3個(gè)檢測時(shí)點(diǎn)血糖總和越高且異常項(xiàng)越多，產(chǎn)后糖代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)越高[9]。由此可見，GDM患者孕期OGTT 3個(gè)檢測時(shí)點(diǎn)能夠單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測產(chǎn)后糖代謝異常，但不同聯(lián)合方式的預(yù)測效果還需要進(jìn)一步探討，今后可以根據(jù)孕期OGTT 3個(gè)檢測時(shí)點(diǎn)的血糖情況對產(chǎn)后糖代謝異常的預(yù)測效果進(jìn)行詳細(xì)劃分，從而得出最佳的預(yù)測因子組合。

2 蛋白質(zhì)類預(yù)測因子

2.1 糖化血紅蛋白

2.2 糖化白蛋白

糖化白蛋白(glycated albumin，GA)有望作為孕中期和孕晚期預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的穩(wěn)定指標(biāo)。GA是白蛋白賴氨酸殘端與葡萄糖碳基結(jié)合的產(chǎn)物，因?yàn)榇诉^程不可逆,所以GA穩(wěn)定性良好，并且不易受外界因素影響，可以穩(wěn)定反映出檢測前2～3周內(nèi)的血糖水平[16]。Yanagisawa K等[5]對GDM患者的年齡、糖尿病家族史、HbA1c、GA等多個(gè)因素應(yīng)用多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)懷孕20周后13.6% GA水平是GDM患者產(chǎn)后58 d糖代謝異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.860，95%CI=1.213-2.853，P=0.004)，提出HbA1c易受孕中期和孕晚期血容量增加、血紅蛋白代謝及紅細(xì)胞壽命的影響，與HbA1c相比，GA可作為一個(gè)短期且穩(wěn)定性較好的血糖監(jiān)測指標(biāo),更加適合GDM患者孕中期和孕晚期預(yù)測產(chǎn)后糖代謝異常，但相關(guān)研究較少，其結(jié)果仍不夠充分支持其普遍性，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.3 其他

甲狀腺自身抗體包括甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)，Tang L等[17]進(jìn)行縱向研究對比286例GDM患者孕期各階段甲狀腺自身抗體水平，發(fā)現(xiàn)孕早期高水平TPOAb和TgAb是產(chǎn)后糖代謝異常的預(yù)測因子，TPOAb臨界值為25.01 IU/mL (靈敏度為48.8%和特異度為85.8%;AUC=0.642,95%CI=0.611-0.673,P<0.001)，TgAb臨界值為29.60 IU/mL(靈敏度為70.0%，特異度為80.2%;AUC=0.793,95%CI=0.768-0.818,P<0.001)?？贵w會破壞甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致激素的合成和釋放異常、葡萄糖的攝取和利用以及代謝紊亂，基于甲狀腺自身抗體在GDM患者機(jī)體葡萄糖代謝中的重要作用[18]，之后可以開展更多研究以確定甲狀腺自身抗體預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的價(jià)值。朱潔等[19]研究肯定孕中期血清硒蛋白P(seleno protein P，SEPP)水平在預(yù)測GDM患者產(chǎn)后6～12周糖代謝異常方面的價(jià)值，SEPP水平降低可促使GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的發(fā)生，SEPP對GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常診斷的臨界值為3.55 mmol /L，靈敏度為79.66% ，特異度為87.94% ，AUC為0.856(95%CI=0.825-0.886，P<0.05)，與賴智雙等[4]研究結(jié)論一致。但研究中SEPP與GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常之間的關(guān)系仍處在推測階段，可能與SEPP仍然對GDM患者產(chǎn)后IR的持續(xù)影響相關(guān)，兩者之間的具體機(jī)制還需要深入研究進(jìn)行明確。

3 肽類激素類預(yù)測因子

孕期多種肽類激素能夠預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常。國內(nèi)一項(xiàng)對453例GDM患者的前瞻性隊(duì)列研究顯示孕期鳶尾素水平與產(chǎn)后6～12周的糖代謝異常呈負(fù)相關(guān)[20]，白雪等[21]研究顯示孕中期鳶尾素21.787 ng/mL(AUC=0.833)預(yù)測GDM患者產(chǎn)后8周糖代謝異常的靈敏度為81.25%，特異度為 76.70%，除此之外，發(fā)現(xiàn)與血清抵抗素聯(lián)合預(yù)測效果更佳，高表達(dá)的血清抵抗素引發(fā)IR，低表達(dá)的鳶尾素則與胰島β細(xì)胞功能呈正相關(guān)，血清抵抗素和鳶尾素預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的AUC為0.924，靈敏度和特異度分別為86.25%和88.35%；孕中期和孕晚期催乳素顯著增高，催乳素能促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，同時(shí)增強(qiáng)胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能，Retnakaran R等[22]通過產(chǎn)后OGTT確定了301例正常血糖的GDM患者和 66例糖代謝異常的GDM患者，與產(chǎn)后糖代謝異常的GDM患者相比，產(chǎn)后正常血糖的GDM患者孕期血清催乳素較高，表明高水平的孕期血清催乳素是降低產(chǎn)后糖尿病前期風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素(OR=0.50，95%CI=0.35-0.72，P=0.0002)，催乳素的臨界值為115 mg/mL，具有良好的靈敏度和特異度，但此研究隨訪時(shí)間短，僅為產(chǎn)后3個(gè)月，催乳素與產(chǎn)后長期胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系需要進(jìn)一步開展研究證實(shí)。GDM患者多種體內(nèi)肽類激素隨孕周增加而改變，進(jìn)而影響GDM患者血糖調(diào)控[23]，不同肽類激素水平應(yīng)是GDM患者孕中期和孕晚期預(yù)測產(chǎn)后糖代謝異常的關(guān)注重點(diǎn)。

4 炎癥因子

GDM患者體內(nèi)多種炎癥因子是產(chǎn)后糖代謝異常的預(yù)測因子。孕早期腫瘤壞死因子-α/Th2細(xì)胞因子的比值上調(diào)預(yù)測GDM患者產(chǎn)后6～12周糖代謝異常的特異度為92.68%，靈敏度為93.58%,AUC為0.912，比值上調(diào)引起的機(jī)體炎癥平衡失調(diào)導(dǎo)致產(chǎn)后存在IR，從而影響機(jī)體血糖代謝[24]；脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2是脂肪組織炎癥標(biāo)志物，可加重IR,研究顯示孕中期及產(chǎn)后脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的水平顯著高于正常組，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 26.94 nmol/min·mL能夠預(yù)測GDM患者產(chǎn)后6～12周糖代謝異常，靈敏度為82.4%，特異度為93.3%(AUC=0.929,95%CI=0.781-0.990，P<0.05)[25]；GDM患者體內(nèi)高水平超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)維持至產(chǎn)后12周，高水平hsCRP引起IR，Ryan AS[26]發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后代謝異常的GDM患者體內(nèi)hsCRP水平是產(chǎn)后血糖正常的婦女2倍以上，提示高水平hsCRP在產(chǎn)后仍然參與胰島素敏感性的調(diào)節(jié)，增加產(chǎn)后患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)；孕晚期炎癥反應(yīng)更為嚴(yán)重，外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值明顯升高，AUC為0.946(95%CI=0.859-0.987，P<0.001)，靈敏度為100.0%，特異度為75.8%，其中外周血中性粒細(xì)胞的臨界值為2.241,淋巴細(xì)胞比值的臨界值為13.901，并且與產(chǎn)后6～12周IR正相關(guān)，說明產(chǎn)后IR及糖代謝異常情況隨孕晚期外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值水平升高而加重[27]。GDM患者體內(nèi)多種炎癥因子與IR有著極為密切的關(guān)系，GDM患者產(chǎn)后長期仍保持炎癥狀態(tài)[28]，但目前研究時(shí)間多集中于產(chǎn)后6～12周，機(jī)體產(chǎn)后遠(yuǎn)期炎癥因子與糖代謝異常的研究鮮為少見，前已述及部分炎癥因子的預(yù)測作用，為之后開展機(jī)體其他炎性因子預(yù)測產(chǎn)后糖代謝異常的研究提供思路。

5 核酸類預(yù)測因子microRNA-375

孕中期microRNA-375高表達(dá)對GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常發(fā)生有一定預(yù)測價(jià)值。microRNA-375在糖尿病和GDM中的表達(dá)具有相似性，研究發(fā)現(xiàn)microRNA-375在胰島β細(xì)胞中處于高表達(dá)狀態(tài)，對胰島素分泌起到負(fù)性調(diào)節(jié)功能，其高表達(dá)同時(shí)抑制胰島β細(xì)胞增殖，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌能力下降且數(shù)量減少，進(jìn)而影響機(jī)體葡萄糖濃度[29]。陳玉婷等[30]開展microRNA-375水平預(yù)測GDM孕婦產(chǎn)后3月發(fā)生糖代謝異常價(jià)值的研究，結(jié)果顯示臨界值為0.625，AUC為0.760(95%CI=0.691-0.829，P<0.05)，靈敏度及特異度分別達(dá)到64.03%和78.69%，孕中期microRNA-375水平異常增高對GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常發(fā)生有一定預(yù)測價(jià)值。不同microRNA亞類表達(dá)方式不一致，研究證實(shí)1型糖尿病患者、2型糖尿病患者以及GDM患者具有不同的microRNA表達(dá)特征[31]，值得關(guān)注的是2型糖尿病患者以及GDM患者的基因表達(dá)譜存在7種共同microRNA。多種microRNA在GDM患者外周血的豐富表達(dá)為預(yù)測其產(chǎn)后糖代謝異常的研究打開新前景，除了microRNA-375之外，今后還可以多挖掘GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常特定表達(dá)的microRNA。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，不同預(yù)測因子能在GDM患者孕期預(yù)測產(chǎn)后糖代謝異常的發(fā)生。GDM患者產(chǎn)后發(fā)病率隨時(shí)間延長而增長，但目前研究時(shí)間主要聚焦于產(chǎn)后1個(gè)月左右，預(yù)測產(chǎn)后長期糖代謝異常的發(fā)生應(yīng)是今后研究的重中之重；OGTT是孕期確定婦女血糖情況的必要檢查，借助OGTT結(jié)果預(yù)測產(chǎn)后糖代謝異常相對于其他預(yù)測因子更加方便和快捷；GDM患者體內(nèi)多種蛋白質(zhì)類因子、炎癥因子和肽類激素與IR、胰島β細(xì)胞數(shù)量減少以及分泌功能下降相關(guān)，相關(guān)研究數(shù)量較多且范圍較廣，是目前預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的重點(diǎn)研究方向，其中糖化白蛋白、硒蛋白、甲狀腺自身抗體和催乳素與產(chǎn)后糖代謝異常的相關(guān)機(jī)制和預(yù)測效果需要更加深入的研究進(jìn)行明確；microRNA中microRNA-375的預(yù)測效果已得到初步確定，對今后研究其他類別microRNA的預(yù)測效果帶來啟示。除此之外，隨著GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常發(fā)生機(jī)制的不斷探索，期望今后能確定更多不同類型的GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的孕期預(yù)測因子，并針對預(yù)測因子制定相應(yīng)的干預(yù)措施，開展對GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的早期識別、早期干預(yù)和長期隨訪工作，對降低GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的發(fā)生率，預(yù)防GDM產(chǎn)后進(jìn)展成糖尿病具有重要意義。