子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

王益勤，王建六

據(jù)臨床流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)發(fā)病呈現(xiàn)逐年增高趨勢(shì)[1]。年輕育齡婦女的發(fā)病率也在增加，40歲以下女性占3%～14%[2]，高達(dá)70%的育齡期患者確診時(shí)仍未生育[3]。EC患者保留生育功能治療，成為婦科腫瘤生殖領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。近些年，隨著治療經(jīng)驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，EC保留生育功能治療取得了較大進(jìn)展，本文就治療現(xiàn)狀和最新進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療現(xiàn)狀

1.1 保留生育功能的適應(yīng)證

大多數(shù)年輕EC患者為早期，預(yù)后較好。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南，國(guó)內(nèi)EC保留生育功能治療專家共識(shí)進(jìn)一步提出，保留生育功能的適應(yīng)證為：① 年齡≤ 40歲，有強(qiáng)烈的生育愿望(年齡40～45歲需充分知情)；② 病理類型為G1 子宮內(nèi)膜樣腺癌；③ 影像學(xué)檢查證實(shí)腫瘤局限在子宮內(nèi)膜；④ ER、PR均陽(yáng)性表達(dá)；⑤ 血清CA125正常；⑥ 無孕激素治療禁忌證；⑦ 治療前評(píng)估生育功能，無其他生育障礙因素；⑧ 簽署知情同意書，并有較好的隨訪條件[4]。

1.2 保留生育功能的治療方案

1.2.1 口服大劑量孕激素 常用藥物為甲羥孕酮250～500 mg/d 口服，或甲地孕酮160～320 mg/d 口服，治療期間可根據(jù)有無異常陰道流血、經(jīng)陰道B超子宮內(nèi)膜厚度等調(diào)整藥物劑量[5]。文獻(xiàn)報(bào)道大劑量孕激素治療的完全緩解(complete response,CR)率為70.7%～81.1%，中位治療時(shí)間為6個(gè)月，孕激素治療 12 個(gè)月后反應(yīng)達(dá)平臺(tái)期，治療12個(gè)月及24個(gè)月緩解率分別為78.0% 和81.4%[6]；治療后復(fù)發(fā)率為21.0%～42.4%[7]。相較于單純?cè)屑に赜盟帲瑢m腔鏡下病灶切除聯(lián)合孕激素治療有更高的CR率(95.3%)，更低的復(fù)發(fā)率(14.1%)和較高的妊娠率(47.8%)[8]。邢艷等[9]的回顧性研究納入了92例子宮內(nèi)膜非典型增生(atypical hyperplasia,AH)及27例IA期EC患者，行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜診刮術(shù)聯(lián)合孕激素治療，CR率為89.9%(107/119)，復(fù)發(fā)率為24.3%(26/107)，妊娠率及生育率分別為39.1%(25/64)、31.3%(20/64)。

1.2.2 宮內(nèi)孕激素治療即左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine system,LNG-IUS) 與口服孕激素相比，左炔諾孕酮在子宮腔內(nèi)的釋放減少了全身用藥帶來的不良作用，如體重增加、血栓形成風(fēng)險(xiǎn)等；另外，由于不需要連續(xù)口服用藥，患者依從性更好。RCT研究顯示，LNG-IUS及口服孕激素用于AH，二者療效相近[10]。有一項(xiàng)Meta分析，對(duì)來自14項(xiàng)研究的189例子宮內(nèi)膜AH患者應(yīng)用LNG-IUS與口服孕激素相比，有更高的CR率(90% vs 69%；P=0.03)[11]。中華婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)、英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院指南均推薦 LNG-IUS 作為子宮內(nèi)膜AH的一線保守治療[12]。自2014年以來，NCCN指南將 LNG-IUS 添加作為 EC患者保留生育功能的治療選擇之一。目前LNG-IUS單獨(dú)用于EC的資料有限，尚不能證明其有效性及安全性，EC 中單獨(dú)使用LNG-IUS報(bào)告的CR率為22%～81.3%[13]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，LNG-IUS用于子宮內(nèi)膜AH及EC的緩解率分別為80%(12/15)、67%(6/9)[14]?；仡櫺匝芯匡@示，LNG-IUS單獨(dú)使用治療子宮內(nèi)膜AH、ECG1及ECG2的CR率分別為89.3% (25/28)、81.3%(13/16)及75%(3/4)[15]。最近一項(xiàng)前瞻研究也顯示，LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜AH的CR率顯著高于EC患者(90.6% vs 66.7%)[16]。因此，關(guān)于LNG-IUS用于子宮內(nèi)膜AH的效果較為明確，而用于治療EC，有待積累更多經(jīng)驗(yàn)。

1.2.3 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)聯(lián)合方案 LNG-IUS聯(lián)合GnRHa方案治療IA期EC患者，可獲得與口服孕激素相近的療效：CR率72.9%，復(fù)發(fā)率11%，妊娠率56%[7]。GnRHa聯(lián)合LNG-IUS或來曲唑治療29例EC和子宮內(nèi)膜AH患者，兩組的CR率分別為88.2%和100%，中位治療達(dá)CR時(shí)間分別為4.5和5.0個(gè)月，中位隨訪18.7個(gè)月，兩組的復(fù)發(fā)率分別為8.3%和5.9%，具有較好的治療效果[17]。另一項(xiàng)前瞻性研究，對(duì)ECG1患者采用LNG-IUS聯(lián)合GnRHa治療，CR率為72%(23/32)，中位隨訪17個(gè)月，復(fù)發(fā)率僅為8.7%(2/23)。另外一項(xiàng)小樣本的研究，對(duì)6例肥胖EC患者，平均BMI為(35.0±1.4)kg/m2，予GnRHa聯(lián)合來曲唑(2.5 mg/d)方案，CR率為100%，中位隨訪4年，無一例復(fù)發(fā)(0/6)[18]。

1.2.4 二甲雙胍聯(lián)合方案 二甲雙胍在EC保留生育功能治療中的使用獲益結(jié)論不一。一項(xiàng)前瞻性研究證明，二甲雙胍對(duì)于子宮內(nèi)膜AH治療可以提高16周的CR率(39.6% vs 20.4%,P=0.04)，但是EC患者中無顯著獲益[19]。有研究認(rèn)為，孕激素聯(lián)合二甲雙胍治療用于EC患者，隨訪38個(gè)月，復(fù)發(fā)率顯著降低至10%[20]。也有回顧性研究表明，無論孕激素是否聯(lián)合二甲雙胍，兩組患者的緩解率和達(dá)緩解時(shí)間無差異[21]。因此二甲雙胍對(duì)于在EC保育治療中的獲益尚待進(jìn)一步研究。

1.3 療效影響因素

EC較子宮內(nèi)膜AH患者的治療療效更差，緩解所需時(shí)間更長(zhǎng)，治療3個(gè)月時(shí)的CR率EC組患者更低，而隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組之間的差異越來越小，治療9個(gè)月時(shí)兩組CR率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。超重(BMI≥25 kg/m2)與更長(zhǎng)的治療達(dá)CR時(shí)間相關(guān)[23-24]；合并胰島素抵抗(insulin resistance,IR)也是顯著延長(zhǎng)達(dá)CR時(shí)間的因素[23]。

EC相較于子宮內(nèi)膜AH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高[25]，并且更早出現(xiàn)復(fù)發(fā)(13個(gè)月 vs 24個(gè)月)[22]。BMI過高、合并糖尿病，也是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[24,26]。維持治療是預(yù)防復(fù)發(fā)的保護(hù)因素。因此，建議完成保留生育功能治療后，盡早妊娠，如暫時(shí)無妊娠意愿或在等待妊娠過程中，應(yīng)使用維持治療的方法盡量降低復(fù)發(fā)險(xiǎn)[26]。

1.4 保留生育治療后妊娠問題

1.4.1 影響妊娠的因素 早期EC患者保留生育治療后自然妊娠成功率低，妊娠率為26.8%～73.3%，活產(chǎn)率為20.5%～45.6%[27-28]，與患者多合并肥胖、糖尿病、多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)及其他排卵功能障礙疾病有關(guān)。年齡<35歲是影響妊娠成功率的獨(dú)立因素[29]，高齡患者應(yīng)在治療前評(píng)估生育力并充分溝通保留生育治療后的妊娠機(jī)會(huì)。合并IR的接受保留生育治療的子宮內(nèi)膜AH及EC患者，其妊娠率低于未合并IR的患者(40.9% vs 65.9%)[29]，可以對(duì)合并IR的患者聯(lián)合二甲雙胍治療。肥胖影響子宮內(nèi)膜AH及EC患者治療后的妊娠結(jié)局，而減重可以提高CR率、妊娠率及分娩率[30]。反復(fù)診刮可導(dǎo)致內(nèi)膜變薄以及著床率降低，影響內(nèi)膜容受性[31]，減少宮腔鏡檢查次數(shù)、較厚的增生期子宮內(nèi)膜厚度，則是妊娠的有利因素[32]。

1.4.2 輔助生殖技術(shù) 輔助生殖技術(shù)可提高妊娠率，患者受孕率顯著高于自然妊娠組(39.4% vs 14.9%)[33]。另外，由于妊娠是復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，妊娠組患者的復(fù)發(fā)率較未妊娠組更低(16.7% vs 40.6%)[32]，因而建議期待自然妊娠3個(gè)月后，應(yīng)該進(jìn)行積極輔助生殖。促排卵期間的雌激素水平、用藥方案及促性腺激素總劑量與疾病復(fù)發(fā)無關(guān)[34]。但是由于EC發(fā)病與雌激素有關(guān)，建議采用來曲唑聯(lián)合促性腺激素的卵巢刺激方案，可控制在較低的雌激素水平；另外促排卵過程中可考慮使用LNG-IUS，對(duì)子宮內(nèi)膜提供進(jìn)一步的保護(hù)作用。

總之，子宮內(nèi)膜AH和EC患者保留生育功能治療存在“二高”和“二低”的問題，規(guī)范藥物治療后腫瘤緩解率高，但復(fù)發(fā)率也較高，腫瘤CR后存在妊娠率低和活產(chǎn)率低的問題，因此，需要繼續(xù)深入探討。

2 子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療進(jìn)展

2.1 保留生育功能的一線治療方案

EC保留生育功能治療的經(jīng)典方案是口服大劑量孕激素，但不同患者合并有不同的影響治療效果的因素，因此應(yīng)探索個(gè)體化一線治療方案。① 對(duì)于肥胖、肝功能異常、高凝傾向的患者，合并子宮腺肌病及子宮肌瘤，或有乳腺癌病史不適合孕激素方案的患者，可以選用GnRHa聯(lián)合來曲唑方案;② 對(duì)于有肥胖、肝功能異常，暫時(shí)未婚或短期內(nèi)無生育計(jì)劃者，可以選用GnRHa聯(lián)合LNG-IUS方案;③ 對(duì)合并血糖異常、IR、PCOS的患者，可以選用二甲雙胍聯(lián)合口服避孕藥方案，以改善IR。

北京協(xié)和醫(yī)院使用GnRHa聯(lián)合來曲唑或LNG-IUS方案治療60例子宮內(nèi)膜AH及EC患者，獲得較好的CR率，治療時(shí)間與口服孕激素方案相近，CR率分別96.7%和93.3%，達(dá)CR的中位時(shí)間分別是(5.6±3.1)月和(7.9±3.8)月[35]。另外對(duì)于肥胖患者，采用GnRHa聯(lián)合來曲唑方案也可以獲得滿意的緩解率和妊娠率[18]。但也需要注意GnRHa方案的不良作用，包括潮熱出汗等低雌激素癥狀。目前，比較不同治療方案療效的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在開展(NCT05247268,NCT05316935,NCT03463252)，期待將來為EC患者進(jìn)行個(gè)體化的治療方案制定。

2.2 特殊情況患者保留生育功能治療

2.2.1 復(fù)發(fā)患者的再保育治療 歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)(ESGO)對(duì)于初始治療有效后復(fù)發(fā)的EC患者，認(rèn)為繼續(xù)孕激素治療仍然有效[36]。He Y等[37]對(duì)25例復(fù)發(fā)患者進(jìn)行回顧性分析，84%的患者經(jīng)過中位治療5個(gè)月時(shí)間達(dá)到CR，復(fù)發(fā)患者仍然有較高的妊娠率(8/12)及分娩率(6/12)；但是二次復(fù)發(fā)率為38.1%。近期一項(xiàng)總結(jié)80例復(fù)發(fā)后再次保留生育治療的患者結(jié)果顯示，88.6%患者獲得CR，中位緩解時(shí)間為6個(gè)月，妊娠率及分娩率分別為26.5%及14.3%；再?gòu)?fù)發(fā)率及中位再?gòu)?fù)發(fā)時(shí)間為31%及12個(gè)月；值得注意的是，10例二次復(fù)發(fā)的患者中7例第3次獲得CR。復(fù)發(fā)后可重復(fù)治療幾次尚無證據(jù)，多次復(fù)發(fā)患者不建議保留生育功能。

2.2.2 肌層浸潤(rùn)患者的保育治療 英國(guó)婦科腫瘤協(xié)會(huì)(BGCS)及中國(guó)研究型學(xué)會(huì)專家共識(shí)提出，可對(duì)充分評(píng)估后的淺肌層侵犯患者嘗試保留生育治療[4,38]，其余大部分指南均不推薦有肌層侵犯的患者進(jìn)行保留生育功能治療。Casadio P等[39]一篇小樣本研究對(duì)5例EC G1淺肌層浸潤(rùn)患者進(jìn)行保育治療，5例患者均達(dá)CR，3/5患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。在Park JY等[40]的多中心研究報(bào)道中，G1IA期EC伴有淺肌層浸潤(rùn)的23例患者，接受了口服MPA或MA的保留生育治療，CR率為73.9%(17/23)，復(fù)發(fā)率為47.1%(8/17)。因此，存在肌層侵犯患者的保留生育治療資料十分有限，侵犯肌層的程度對(duì)于適應(yīng)證的選擇、治療后的妊娠結(jié)局和長(zhǎng)期安全性，都需要進(jìn)一步研究。

2.2.3 中分化患者的保留生育治療 ESGO指南對(duì)G2分化EC患者，建議采用口服孕激素與LNG-IUS的聯(lián)合方案治療，并建議由有經(jīng)驗(yàn)的婦科腫瘤醫(yī)生決策[41]?；仡櫺匝芯勘砻?，G2分化EC患者經(jīng)過保留生育治療，74%患者獲得CR，中位CR時(shí)間為6個(gè)月，然而復(fù)發(fā)率較高，為41%，活產(chǎn)率為30%(3/10)[42]。另一篇研究認(rèn)為，G2分化EC患者相較于G1分化、子宮內(nèi)膜AH患者，保留生育治療的緩解率無差別，但是達(dá)CR時(shí)間更長(zhǎng)(8個(gè)月 vs 6,4個(gè)月)[43]。一篇多中心研究中報(bào)道G2 EC患者的CR率為76.5%(13/17)，復(fù)發(fā)率為23.1%(3/17)，并且能獲得50%(3/6)的妊娠率[40]。因此對(duì)于G2分化EC患者進(jìn)行保留生育治療，能夠獲得較高的CR率和一定的妊娠率，將來有待對(duì)G2分化EC保留生育治療患者的長(zhǎng)期結(jié)局進(jìn)行隨訪，以提供更多治療安全性方面的依據(jù)。

2.3 分子分型與子宮內(nèi)膜癌保留生育

隨著腫瘤分子特征研究的深入，癌癥基因組圖譜(TCGA)、ProMisE、TransPORTEC 3種根據(jù)基因特征的分型，將EC分為4類：POLE突變型，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI-H)/dMMR型，低拷貝數(shù)型(CNL)/TP53野生型/無特異分子譜型(NSMP)和高拷貝數(shù)型(CNH)/TP53突變型。上述4型在年輕患者中的發(fā)生率依次為TP53野生型為64%，即大多數(shù)保留生育患者為該分型；dMMR型19%，POLE突變型13%,TP53突變型4%[44]。一項(xiàng)對(duì)≤55歲的EC及子宮內(nèi)膜AH患者的回顧性分析顯示，6例(7%)患者免疫組化為dMMR，其孕激素治療的緩解率顯著低于MMR正常組(0/6 vs 53%,P=0.028)[45]。一項(xiàng)韓國(guó)的回顧性研究顯示，分子分型為dMMR的患者孕激素療效顯著差于TP53野生型患者[44]。但是目前對(duì)于MSI-H患者是否是保留生育治療的絕對(duì)禁忌，其有效的治療方案及結(jié)局，具有較大爭(zhēng)議。分子分型對(duì)于EC保留生育治療的重要意義在于提示預(yù)后、預(yù)測(cè)孕激素反應(yīng)，目前其應(yīng)用于保留生育治療缺少更多數(shù)據(jù)支持，未來期望基于分子特征，做出保留生育治療適應(yīng)證和方案的最佳選擇。

年輕EC患者保留生育功能治療，經(jīng)過國(guó)內(nèi)外幾十年的經(jīng)驗(yàn)積累，目前診治方案較為成熟，腫瘤和妊娠結(jié)局良好。對(duì)療效影響因素的識(shí)別和積極干預(yù)，有助于提高保留生育治療療效。依據(jù)患者個(gè)體特征，選用個(gè)體化的治療方案是未來研究的方向。另外，對(duì)特殊情況患者的保留生育治療探索，有待深入觀察研究。借助先進(jìn)的分子病理技術(shù)，更加精準(zhǔn)地篩選優(yōu)選適宜保留生育的患者，也是我們應(yīng)該關(guān)注的方向。