羅沙司他治療尿毒癥合并慢性心力衰竭患者貧血1例并文獻(xiàn)回顧*

林少勤，雷天香，張秋林

（廣東省第二中醫(yī)院（廣東省中醫(yī)藥工程技術(shù)研究院），廣東廣州 510095）

終末期腎?。╡nd-stage renal disease, ESRD）患者常合并心血管疾病。據(jù)報(bào)道，約40%的血液透析患者診斷心力衰竭[1]。貧血是尿毒癥合并心力衰竭患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，臨床有效管理貧血對(duì)改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后具有重要意義。盡管30多年來(lái)重組人促紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin, rHuEPO）已被廣泛應(yīng)用于臨床，然而，腎性貧血的達(dá)標(biāo)率仍然不盡人意。對(duì)于尿毒癥合并心力衰竭的患者，由于貧血的發(fā)生機(jī)制涉及多方面，傳統(tǒng)的rHuEPO 治療并不能完全滿足臨床需求，甚至出現(xiàn)EPO 抵抗。因此，臨床醫(yī)師迫切需要探索新的治療策略以改善患者的貧血。羅沙司他作為一種里程碑式的新藥用于治療腎性貧血，臨床研究已證實(shí)了其安全性及有效性?，F(xiàn)報(bào)道1 例羅沙司他治療尿毒癥合并心力衰竭患者的貧血有效性及作一文獻(xiàn)回顧。

1 病例資料

患者男性，63 歲，因“發(fā)現(xiàn)血肌酐升高4 年余，氣促1 周”于2020 年8 月28 日入院。患者2016-02-02因雙下肢浮腫至中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院門(mén)診就診，查尿常規(guī)示：尿蛋白3+，血生化示：Scr 121μmol/L，建議患者行腎穿刺活檢，患者未重視，拒絕腎活檢，后雙下肢浮腫未見(jiàn)緩解，遂于2016-02-14 前往該院住院治療，期間復(fù)查Scr 131μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率51.82ml/min，血清白蛋白22g/L，予治療后癥狀減輕出院。2019-04-30 患者突發(fā)高熱，自測(cè)體溫38.9℃，自行服用小柴胡顆粒、大量飲用辣椒水發(fā)汗，并自行停用其他藥物，1周后體溫可逐漸下降，但出現(xiàn)納差、乏力癥狀，遂于2019-05-16 前往中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院門(mén)診就診，復(fù)查Scr 727μmol/L，血紅蛋白（Hb）79g/L，患者未重視，拒絕住院治療。后雙下肢浮腫反復(fù)加重，多次于我院住院治療。2019-11-26患者行左上肢自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)。2019-12-08 患者再次因雙下肢浮腫住院，復(fù)查Scr 1033.4μmol/L，BUN 39.08mmol/L，于2019-12-17 開(kāi)始行規(guī)律血液凈化治療（血液透析3 次/周，血液透析濾過(guò)1 次/半月，干體重設(shè)定63kg），并規(guī)律皮下注射EPO 10000IU/周糾正貧血，定期每月復(fù)查Hb 波動(dòng)100～110g/L。病程中患者更改透析通路為自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺。2020-06-24 患者復(fù)查Hb 81g/L，予以口服補(bǔ)鐵治療（琥珀酸亞鐵片0.1 克，每日2 次）。2020 年7 月28 日患者因“氣促1周”住院，入院后急查血常規(guī)示Hb 78g/L，予抗心衰治療基礎(chǔ)上，EPO 劑量調(diào)整為14000IU/周，分2 次皮下注射，并繼續(xù)口服琥珀酸亞鐵片0.1 克，每日2 次。2020 年8 月28 日患者再次因“氣促并咳嗽咳痰”入院，診斷：急性心力衰竭、肺炎，予積極抗心衰、抗感染、加強(qiáng)超濾脫水等綜合治療，入院當(dāng)日查Hb 67g/L，予加大EPO劑量至16000IU/周，分兩次皮下注射；完善貧血原因篩查，查大便常規(guī)、小便常規(guī)、Coombs試驗(yàn)、嘔吐物隱血試驗(yàn)、抗核抗體譜等均無(wú)特殊異常；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)7.13×109/L，超敏C 反應(yīng)蛋白12.4mg/L，降鈣素原0.068ng/mL，BNP＞5000pg/mL，葉酸3.2ng/L，維生素B12＞2000pmol/L，血清鐵蛋白138.35ng/mL，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度23%，甲狀旁腺激素124pg/mL，KT/V 1.48。建議患者完善骨髓穿刺及EPO 抗體檢測(cè)，患者拒絕。住院期間出現(xiàn)左上肢動(dòng)靜脈內(nèi)瘺閉塞失功，行溶栓治療后內(nèi)瘺再通。9 月4日、9 月5 日患者分別復(fù)查Hb 均為65g/L?；颊卟o(wú)存在活動(dòng)性出血、失血、溶血等情況，但Hb自2020年6月以來(lái)進(jìn)行性下降，期間雖調(diào)整了EPO劑量及給予口服補(bǔ)鐵治療，但Hb 未見(jiàn)回升，考慮到患者可能存在促紅素抵抗，因此我們嘗試換用了新的糾正腎性貧血藥物——羅沙司他。根據(jù)患者體重及藥品說(shuō)明書(shū)的推薦劑量，我們處方的起始劑量為100mg口服，每周3 次，2020 年9 月9 日起始。2020 年9 月14 日復(fù)查Hb 70g/L，9 月22 日復(fù)查Hb 79g/L，患者病情好轉(zhuǎn)后出院。出院后患者繼續(xù)規(guī)律血液凈化治療，羅沙司他維持100mg（口服，3 次/周），琥珀酸亞鐵片0.1g（口服，2 次/日）。2020 年10 月28 日復(fù)查Hb 上升至94g/L。隨著時(shí)間變化，患者Hb 變化情況及藥物使用情況見(jiàn)圖1、表1。

圖1 患者血紅蛋白變化趨勢(shì)及藥物使用情況

表1 患者Hb、CRP、超敏-CRP、BNP變化及藥物調(diào)整

2 討論

貧血是慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其患病率和嚴(yán)重程度隨著CKD病程進(jìn)展而逐漸升高[2]。盡管紅細(xì)胞生成刺激劑（erythropoiesis-stimulating agents,ESAs）是目前公認(rèn)的治療腎性貧血的有效手段，其對(duì)合并心力衰竭的患者貧血的治療有效性和安全性仍有爭(zhēng)議。早前的隨機(jī)雙盲臨床研究[3]顯示，ESAs 治療并不能改善心力衰竭合并輕-中度貧血患者的死亡率和住院率，然而卻增加血栓栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在有效性方面，由于透析患者合并心力衰竭的貧血并不單純與腎性貧血的發(fā)病機(jī)理一致，其潛在的炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致促紅素低反應(yīng)性（erythropoietin hyporesponsiveness）的重要原因。

根據(jù)《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2018修訂版）》標(biāo)準(zhǔn)[4]，ESAs低反應(yīng)性定義為：按照患者體重計(jì)算的適量ESAs治療1個(gè)月后，Hb水平與基線值相比無(wú)增加，將患者歸類為初始ESAs 治療反應(yīng)低下。穩(wěn)定劑量的ESAs 治療后，為維持Hb 穩(wěn)定需要兩次增加ESAs 劑量且增加的劑量超過(guò)穩(wěn)定劑量50%，則歸類為獲得性ESAs 反應(yīng)性低下。在本例維持性血液透析患者中，自2020年6月開(kāi)始，患者出現(xiàn)血紅蛋白進(jìn)行性下降，貧血加重；雖予積極調(diào)整促紅素劑量，由每周10000U 加量到每周16000U，貧血未見(jiàn)改善。因此，該患者屬于促紅素反應(yīng)低下。引起ESAS 低反應(yīng)性的原因有多方面，包括鐵缺乏、炎癥狀態(tài)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、營(yíng)養(yǎng)不良、透析不充分等[4]。從該患者住院檢查結(jié)果看，基本可以排除出血、溶血、礦物質(zhì)和骨代謝異常等常見(jiàn)因素。雖然患者拒絕行骨髓穿刺，但從外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及隨后使用羅沙司他治療后Hb可逐步回升，提示可以排除骨髓造血功能異常。進(jìn)一步追溯患者病歷資料，筆者發(fā)現(xiàn)自2020 年7 月患者多次查C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）或超敏CRP 均有升高；且患者存在慢性心力衰竭，2020 年7 月-2020 年9 月期間多次查BNP＞5000pg/ml，雖經(jīng)加強(qiáng)超濾脫水及宣教后，患者仍不能控制液體攝入量，反復(fù)雙下肢浮腫，透析間期體重增加超過(guò)5%。這些信息提示我們慢性心力衰竭、炎癥狀態(tài)與患者貧血可能存在一定的聯(lián)系。

炎癥是心衰過(guò)程的重要組成部分，TNF-α、IL-6以及其他促炎細(xì)胞因子在心衰時(shí)升高，并且與Hb水平呈負(fù)相關(guān)[5]。炎癥也普遍發(fā)生于CKD患者。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[6]，透析患者炎癥發(fā)生率達(dá)50%。CRP 是臨床常用的炎癥標(biāo)志物，據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約25%的CKD 患者存在CRP 水平升高[7]。炎癥抑制CKD 合并心衰患者促紅素活性是多因素的，一方面炎癥影響患者EPO的產(chǎn)生，另一方面炎癥導(dǎo)致EPO抵抗，其具體的病理生理機(jī)制闡釋如下。

促紅素生成減少是CKD 患者貧血共同的病理特征。研究也發(fā)現(xiàn)，心衰患者合并貧血時(shí)，其內(nèi)源性EPO 的生成低于預(yù)期，血清EPO 的水平與貧血的程度不成比例[8]。目前對(duì)炎癥影響促紅素生成減少的分子機(jī)制尚未闡釋清楚。有研究報(bào)道，促炎細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α 通過(guò)活化GATA-2和NF-κB 通路，進(jìn)而抑制EPO基因的表達(dá)[9]。

炎癥也會(huì)導(dǎo)致促紅素的反應(yīng)性下降。Allen等[10]的體外實(shí)驗(yàn)顯示：用尿毒癥伴有炎癥的病人自體血清孵育培養(yǎng)的骨髓細(xì)胞，對(duì)紅系的抑制要強(qiáng)于無(wú)炎癥的對(duì)照組，這一效應(yīng)可在加入抗TNF-α 和（或）抗IFN-γ的中和抗體后被逆轉(zhuǎn)。一方面，炎癥狀態(tài)下的免疫介質(zhì)可能破壞EPO介導(dǎo)的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路（如JAK-STAT 通路），削弱EPO 受體敏感性[11]。另一方面，炎癥引起鐵調(diào)素水平升高，其機(jī)制可能依賴于IL6-鐵調(diào)素軸的介導(dǎo)[12]。鐵調(diào)素通過(guò)降解鐵轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白，限制十二指腸鐵的吸收及巨噬細(xì)胞鐵的釋放，進(jìn)而降低鐵利用率[13-15]。而血清鐵水平與Scribble 蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞表面EPO 受體數(shù)量密切相關(guān)。缺鐵條件下，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（transferrin receptor 2,TfR2）與Scribble 形成的復(fù)合物很快被分解代謝，阻斷了Scribble 介導(dǎo)的EPO 受體向紅系祖細(xì)胞表面的運(yùn)載，因而導(dǎo)致EPO 反應(yīng)性下降[16]。此外，EPO/EPO受體信號(hào)活性的降低會(huì)損害erythroferrone的分泌，后者通常抑制鐵調(diào)素的表達(dá)，增加鐵的吸收和動(dòng)員[17,18]。因此，EPO/EPO 受體反應(yīng)下降會(huì)加劇鐵的缺乏，而缺鐵又導(dǎo)致EPO 受體數(shù)量的減少，對(duì)EPO反應(yīng)降低，如此形成惡性循環(huán)。

基于擔(dān)憂EPO在改善透析合并心衰患者的貧血有效性、及進(jìn)一步增加ESA 劑量可能帶來(lái)的安全性問(wèn)題，我們對(duì)本例患者嘗試改用了新的糾正腎性貧血藥物——羅沙司他。羅沙司他是一種低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑，其作用機(jī)制是使低氧誘導(dǎo)因子降解減少，進(jìn)而提高體內(nèi)低氧誘導(dǎo)因子水平。低氧誘導(dǎo)因子生理作用不僅使EPO 表達(dá)增加，也能使EPO 受體以及促進(jìn)鐵吸收和循環(huán)的蛋白表達(dá)增加[19]。

羅沙司他在中國(guó)進(jìn)行的三期臨床試驗(yàn)已證實(shí)了其在改善透析人群腎性貧血的療效及安全性[20]。亞組分析的結(jié)果表明，無(wú)論患者的基礎(chǔ)CRP水平如何，羅沙司他均能相似地提高Hb水平，并且這種療效不依賴于劑量的增加。相比之下，接受EPO 治療的患者，其貧血的改善效果與基礎(chǔ)CRP 水平呈負(fù)相關(guān)。再者，對(duì)于基礎(chǔ)CRP升高的亞組分析，應(yīng)用羅沙司他治療組比EPO 組能更大程度提高患者Hb 水平。這種獨(dú)立于CRP 水平的治療效應(yīng)，表明羅沙司他有可能克服普遍存在于CKD 患者的炎癥狀態(tài)對(duì)紅細(xì)胞生成的影響。

研究推測(cè)，羅沙司他可能對(duì)炎癥狀態(tài)下鐵調(diào)素的升高有負(fù)性抑制作用[20]。Robert Provenzano 等的研究[21]顯示，盡管患者血清鐵蛋白水平升高，EPO組的轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵水平相較于羅沙司他組有更明顯的下降，提示后者鐵的利用率更高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，羅沙司他明顯降低模型大鼠鐵調(diào)素水平，并且增加與腸道鐵吸收有關(guān)的基因表達(dá)，包括二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體-1和十二指腸細(xì)胞色素B[22]。

心血管事件是CKD 患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是引起CKD 患者死亡的主要病因[23,24]。在本案例中，患者Hb 的明顯下降與心衰的發(fā)生在時(shí)間上存在明顯的同步性。同時(shí)，我們也觀察到，自Hb 開(kāi)始明顯下降后，患者的CRP 或超敏CRP 均有不同程度的升高。盡管我們先后兩次增加患者ESA 處方用量，但貧血并未得到改善，提示炎癥可能影響EPO 的反應(yīng)性；反而，在隨訪過(guò)程中患者出現(xiàn)動(dòng)靜脈內(nèi)瘺閉塞失功。因此，我們給患者更換了治療方案，選擇用羅沙司他糾正貧血。在按照推薦劑量并持續(xù)使用羅沙司他2 周后，患者的Hb 逐漸回升；并且在羅沙司他治療過(guò)程中，即便患者并發(fā)肺部感染，后者并不影響羅沙司他療效。筆者承認(rèn)，在整個(gè)治療過(guò)程中，我們忽略了靜脈鐵劑的使用，原因是考慮感染狀態(tài)下，靜脈鐵劑的使用可能會(huì)增加氧化應(yīng)激或產(chǎn)生更多氧自由基[25]；然而，這也從側(cè)面驗(yàn)證了羅沙司他能改善炎癥狀態(tài)下鐵的利用率、克服炎癥對(duì)紅細(xì)胞生成的影響。有意思的是，筆者發(fā)現(xiàn)即使是患者貧血得到改善后，其BNP 仍持續(xù)超過(guò)5000pg/mL，考慮與患者依從性較差，不能控制水液攝入量有關(guān)，另一方面也提示我們羅沙司他糾正貧血的療效可能不依賴于患者心功能狀態(tài)。今后，我們?nèi)孕栝_(kāi)展大樣本的研究，以總結(jié)更多數(shù)據(jù)，進(jìn)一步證實(shí)羅沙司他在尿毒癥合并心力衰竭患者貧血的療效及安全性；同時(shí)，我們也將進(jìn)一步外推探討羅沙司他對(duì)改善炎癥狀態(tài)下的腎性貧血療效。