支氣管哮喘急性發(fā)作期中醫(yī)組方用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘研究

田黎明，李翠，蔣雨薇，黃星，馬子風(fēng)，吳顯偉，張少言，邱磊，鹿振輝

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032

支氣管哮喘是常見的慢性氣道疾病，臨床表現(xiàn)以喘息、氣急為主，可伴有胸悶、咳嗽等癥狀，并伴隨氣道高反應(yīng)性、氣流受限及氣道重塑。支氣管哮喘急性發(fā)作時(shí)癥狀會(huì)在短時(shí)間內(nèi)迅速出現(xiàn)或急劇加重，并伴隨肺功能惡化，嚴(yán)重時(shí)危及生命，因此治療需立即緩解癥狀、解除支氣管痙攣、改善缺氧并恢復(fù)肺功能，此外還需預(yù)防再次發(fā)作。支氣管哮喘屬中醫(yī)學(xué)“哮證”“喘證”范疇，系外邪、情志、飲食、勞倦等因素引發(fā)伏痰，致痰阻氣道，肺失肅降，風(fēng)盛攣急而致喘鳴突發(fā)，以邪實(shí)為主，亦有正虛表現(xiàn)，發(fā)病涉及肺、脾、腎等臟，臨床可分為冷哮證、熱哮證、風(fēng)哮證及虛哮證。中醫(yī)藥在緩解支氣管哮喘發(fā)作癥狀、改善肺功能等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合治療支氣管哮喘急性發(fā)作期亦有顯著效果。筆者借助數(shù)據(jù)挖掘方法對近30年臨床研究文獻(xiàn)（包括專利文獻(xiàn)）進(jìn)行挖掘整理，探討支氣管哮喘急性發(fā)作期的中醫(yī)組方用藥規(guī)律，以期為中西醫(yī)結(jié)合防治支氣管哮喘提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源與檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(tái)（萬方）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）及中國專利數(shù)據(jù)庫（https://www.cnipa.gov.cn/），檢索時(shí)間范圍為1991－2021年。使用高級檢索功能，檢索入口分別為篇名、摘要、主題詞及關(guān)鍵詞，檢索主題詞為“支氣管哮喘”“哮喘”“哮病”和“急性發(fā)作”“急性加重”及“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“中草藥”“中西醫(yī)結(jié)合”組合檢索。以CNKI為例，檢索式為：(SU=中醫(yī)OR SU=中藥OR SU=中醫(yī)藥OR SU=中西醫(yī)結(jié)合)AND(SU=支氣管哮喘OR SU=哮喘OR SU=哮病)AND(SU=急性發(fā)作OR SU=急性加重)。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象符合支氣管哮喘急性發(fā)作期診斷；②采用中藥復(fù)方（包含湯劑及中成藥，不含注射液）作為干預(yù)措施的臨床觀察或隨機(jī)對照研究；③記載方劑名稱、復(fù)方組成、劑量用法、主治病證等處方信息；④研究樣本量≥10。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)類型為科普論文、綜述/述評、病案報(bào)道、專家經(jīng)驗(yàn)、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)）、學(xué)位論文、會(huì)議論文；②療效評估結(jié)果不清晰的文獻(xiàn)；③一稿多投文獻(xiàn)取1篇，其余排除；④未按明確辨證分型治療的文獻(xiàn)；⑤處方藥物組成不全的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)篩選及數(shù)據(jù)庫建立

采用NoteExpress3.2軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，剔除重復(fù)文獻(xiàn)。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，由2人獨(dú)立完成、互相核查并刪除訛誤信息。采用STATA17.0建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，內(nèi)容包括文獻(xiàn)篇名、作者信息、年代、方劑名稱、藥物組成、劑量等。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

參照2020年版《中華人民共和國藥典》（一部）對中藥名稱及性味歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范。如“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”、“水劍草”規(guī)范為“石菖蒲”；因炮制方法不同使功效發(fā)生顯著變化者分別錄入，如“瓜蔞子”和“炒瓜蔞子”。藥物功效參照《中藥學(xué)》進(jìn)行分類。

1.5 數(shù)據(jù)分析

使用SPSS21.0軟件對藥物使用頻次、功效類別及性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并借助軟件中聚類分析法分析高頻藥物。使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法對支氣管哮喘急性發(fā)作期處方藥物進(jìn)行挖掘，生成中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則，結(jié)合支持度、置信度及關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖展示核心藥物組合。其中，支持度（support）指事務(wù)集中出現(xiàn)A和B的概率，表示為support（A?B）=P（A∪B）；置信度（confidence）指包含A的事務(wù)集中同時(shí)包含B的概率，反映A出現(xiàn)的條件下B也出現(xiàn)的可能性，表示為confidence（?B）=P(B∣A)。當(dāng)支持度和置信度均滿足最小閾值時(shí)，認(rèn)為兩事物具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，設(shè)置支持度≥20%、置信度≥60%，對使用頻次≥10的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到核心藥對和藥組，并繪制關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

經(jīng)檢索并剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到3342篇中藥復(fù)方治療支氣管哮喘急性發(fā)作期的文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入文獻(xiàn)270篇，涉及方劑353首。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 中醫(yī)治療支氣管哮喘急性發(fā)作期文獻(xiàn)篩選流程

2.2 用藥頻次

353首中藥復(fù)方涉及藥物共247味，使用頻次總計(jì)3992次。將藥物按頻次從高到低排序，其中頻次≥30的藥物有38味，共出現(xiàn)3011次，占總用藥頻次的75.42%，前5位藥物依次為麻黃（263次）、炙甘草（217次）、法半夏（207次）、苦杏仁（194次）、紫蘇子（154次），見表1。

表1 治療支氣管哮喘急性發(fā)作期353首中藥復(fù)方高頻藥物（頻次≥30）

2.3 功效類別

治療支氣管哮喘急性發(fā)作期的247味中藥按功效類別可分為20類，主要為清熱藥、化痰止咳平喘藥、補(bǔ)虛藥、解表藥等，見表2。

表2 治療支氣管哮喘急性發(fā)作期中藥復(fù)方247味中藥功效類別

2.4 性味歸經(jīng)

將使用頻次≥10的68味中藥按性味歸經(jīng)進(jìn)行分類。藥性以溫、寒性較多；藥味以甘、苦、辛為主；歸經(jīng)以肺經(jīng)為首，其次為脾經(jīng)、心經(jīng)等。見表3～表5。

表3 治療支氣管哮喘急性發(fā)作期中藥復(fù)方頻次≥10藥物藥性分布

表4 治療支氣管哮喘急性發(fā)作期中藥復(fù)方頻次≥10藥物藥味分布

表5 治療支氣管哮喘急性發(fā)作期中藥復(fù)方頻次≥10藥物歸經(jīng)分布

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5.1 2味藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)

設(shè)置最小支持度20%和最小置信度60%，2味藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，中醫(yī)治療支氣管哮喘急性發(fā)作期常使用麻黃、苦杏仁、紫蘇子、五味子等藥物為核心藥對，見表6。

表6 治療支氣管哮喘急性發(fā)作期中藥復(fù)方2味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥20%，置信度≥60%）

2.5.2 3味藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)

設(shè)置最小支持度20%和最小置信度60%，3味藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，中醫(yī)治療支氣管哮喘急性發(fā)作期的核心藥組有紫蘇子-苦杏仁-麻黃、法半夏-紫蘇子-苦杏仁等，見表7。

表7 治療支氣管哮喘急性發(fā)作期中藥復(fù)方3味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥20%，置信度≥60%）

2.5.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

對頻次≥30的藥物設(shè)置兩藥間“鏈接”（兩藥在同一中藥復(fù)方中出現(xiàn)的頻次）≥50，描繪關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖，高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)見圖2?？梢钥闯觯辄S、紫蘇子、炙甘草之間，以及紫蘇子、法半夏、麻黃之間的連線較粗，反映出上述藥物關(guān)聯(lián)較為密切。

圖2 治療支氣管哮喘急性發(fā)作期中藥復(fù)方高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)（鏈接≥50）

2.6 系統(tǒng)聚類分析

運(yùn)用SPSS21.0軟件對頻次≥30的38味高頻藥物進(jìn)行聚類分析，生成聚類集合并描繪聚類樹狀圖。經(jīng)3名副主任醫(yī)師組成的評議小組綜合考慮分類數(shù)量、臨床合理性和可用性，對聚類結(jié)果綜合審查、分析后，決定剔除單味藥，保留符合臨床實(shí)踐特點(diǎn)的聚類，并根據(jù)藥物功效和臨床應(yīng)用特征總結(jié)聚類處方的主要功效。結(jié)合聚類分析樹狀圖，認(rèn)為在截距為20，聚為6類時(shí)可以更好地描述用藥特征。聚類分析樹狀圖見圖3，聚類結(jié)果見表8。

表8 治療支氣管哮喘急性發(fā)作期中藥復(fù)方高頻藥物聚類

圖3 治療支氣管哮喘急性發(fā)作期中藥復(fù)方高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

本研究用藥頻次分析結(jié)果顯示，出現(xiàn)頻次最高的前5味中藥為麻黃、炙甘草、法半夏、苦杏仁、紫蘇子。藥理研究表明，麻黃的主要成分麻黃堿、偽麻黃堿、揮發(fā)油等具有止咳、平喘、祛痰及免疫抑制的作用。炙甘草出現(xiàn)頻次較高可能與其調(diào)和諸藥功效相關(guān)，研究表明其具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用。研究發(fā)現(xiàn)，半夏有止嘔、鎮(zhèn)咳平喘、祛痰、抗炎作用，半夏經(jīng)甘草、石灰炮制而成法半夏后，既可減弱麻辣感，又可增強(qiáng)止咳、祛痰的功效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，苦杏仁可以緩解哮喘小鼠、豚鼠的咳喘癥狀，具有止咳、平喘、抗炎、免疫調(diào)節(jié)的作用。藥理學(xué)及臨床研究均表明，紫蘇子具有止咳、平喘、祛痰、抗過敏及抗炎作用，可以緩解哮喘患者喘息、咳嗽、咯痰等癥狀。

支氣管哮喘急性發(fā)作期多以痰熱、濕熱、氣虛等證候要素并見，治療首當(dāng)祛邪，以清熱化痰、止咳平喘為主，同時(shí)補(bǔ)虛扶正。使用頻次≥10的68味藥物藥性以溫性、寒性為主，藥味以甘、苦、辛居多，歸肺經(jīng)為首。《素問·至真要大論篇》載“濕上甚而熱，治以苦溫，佐以甘辛”，《金匱要略》提到“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，表明溫?zé)嵝缘乃幬锟捎糜谥委熖怠嫷人录膊?。寒性藥物使用頻次僅次于溫性藥，結(jié)合藥物功效中清熱藥使用頻率最高，說明支氣管哮喘急性發(fā)作期中醫(yī)分型以熱哮證居多，與吳峰妹等研究結(jié)果一致。甘能緩急，又可補(bǔ)脾益肺，甘味藥能在緩解急咳峻喘的同時(shí)兼顧補(bǔ)虛，與藥物功效類別中清熱藥、化痰止咳平喘藥、補(bǔ)虛藥居多的特點(diǎn)共同體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)治哮“急則治其標(biāo)，緩則治其本”之意。綜合上述對高頻藥物的性味歸經(jīng)及功效的分析結(jié)果，可見中醫(yī)治療支氣管哮喘急性發(fā)作期的用藥與其病理因素、中醫(yī)證型相吻合，體現(xiàn)了辨證論治的基本原則。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到17個(gè)核心藥對和15個(gè)核心藥組，其中包括麻黃、苦杏仁、法半夏、紫蘇子等交互配伍。麻黃-苦杏仁作為咳喘病之經(jīng)典藥對，源于麻杏石甘湯一方，麻黃味辛宣肺降氣平喘，苦杏仁味苦，降氣協(xié)麻黃平喘，兩藥辛開苦降，宣降結(jié)合，發(fā)揮利肺平喘功效。研究發(fā)現(xiàn)，兩藥抗炎、降低氣道高反應(yīng)性及氣道上皮細(xì)胞損傷修復(fù)的機(jī)制與調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子、PI3K-Akt、p53等信號通路相關(guān)。3味藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，在麻黃-苦杏仁關(guān)鍵藥對的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了多個(gè)核心藥組。如麻黃-苦杏仁-紫蘇子，紫蘇子主降兼散，下氣定喘，彰顯了麻黃-苦杏仁藥對辛開苦降的特點(diǎn)，起到協(xié)同增效作用。此外，哮病夙根為痰，紫蘇子-苦杏仁-法半夏可降氣平喘兼燥濕化痰，伏痰散則氣機(jī)通暢，咳喘自除。細(xì)辛-射干-麻黃常配伍使用，宣開肺氣，瀉熱平喘，可見于支氣管哮喘急性發(fā)作期冷哮證之射干麻黃湯。麻黃-苦杏仁-黃芩側(cè)重于清熱宣肺平喘，麻黃-苦杏仁-款冬花長于止咳平喘、潤肺化痰，與法半夏-款冬花-麻黃、紫蘇子-黃芩-苦杏仁、苦杏仁-款冬花-法半夏等配伍組合皆在支氣管哮喘急性發(fā)作期熱哮證經(jīng)典方定喘湯中有跡可循，因此以上配伍組合可作為核心藥對供臨床參考。麻黃-苦杏仁-地龍宣肺平喘、疏風(fēng)通絡(luò)，麻黃、地龍兩藥可并見于支氣管哮喘急性發(fā)作期風(fēng)哮證的臨床經(jīng)驗(yàn)方黃龍舒喘湯中。在核心藥組中，麻黃、五味子、法半夏、細(xì)辛四藥組合配伍也較為多見，該組合源自傷寒論哮證急性發(fā)作期寒哮證的核心處方小青龍湯，其中細(xì)辛開散肺氣，五味子斂肺護(hù)肺，一辛一酸，互補(bǔ)為用，辛開的同時(shí)斂護(hù)肺氣，為仲景治療咳喘病常用藥。核心兩藥、三藥組合可作為基礎(chǔ)藥組為支氣管哮喘急性發(fā)作期的臨床用藥提供參考，臨證還需根據(jù)不同中醫(yī)證型靈活運(yùn)用。

系統(tǒng)聚類分析結(jié)果顯示有6類處方。C1類（麻黃、苦杏仁、紫蘇子、黃芩、桑白皮、石膏、白果、魚腥草、炙甘草）為麻杏石甘湯化裁，方中石膏、桑白皮、黃芩、魚腥草清肺熱瀉肺，配伍麻杏宣肺平喘，紫蘇子、白果化痰降逆，用于熱哮證，尤其是肺熱壅盛、喉中哮鳴如吼、痰黃而黏者。C2類（法半夏、五味子、款冬花、細(xì)辛、射干、紫菀、干姜、桂枝、白芍、生姜）是射干麻黃湯合桂枝湯化裁而來，細(xì)辛、法半夏、生姜配伍桂枝、白芍溫肺蠲飲，共奏溫肺散寒、化痰利氣之功，適用于寒哮證。C3類（地龍、僵蠶、蟬蛻）三藥分別針對哮喘3種證候要素?zé)?、痰、風(fēng)，配伍使用可發(fā)揮清熱解痙、祛風(fēng)通絡(luò)、化痰平喘功效，多用于風(fēng)哮證，其中地龍的出現(xiàn)最為高頻，對氣道炎癥、氣道重塑都有一定的改善，其中對氣道重塑的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)MMPs/TIMP-1平衡有關(guān)。C4類（陳皮、茯苓、芥子、萊菔子）陳皮配茯苓可起到燥濕化痰、理氣和中之功效，是二陳湯中的經(jīng)典藥對；芥子、萊菔子，取三子養(yǎng)親湯之意，理氣化痰止咳，諸藥合用，適用于哮喘痰壅氣滯證。C5類（葶藶子、瓜蔞、丹參、桃仁）清熱瀉肺、逐瘀排膿，多用于哮喘痰熱壅肺之熱哮證、急性肺部感染等實(shí)熱證。C6類（黃芪、白術(shù)）二藥補(bǔ)中溫陽、健脾益肺，意在祛邪的同時(shí)固護(hù)正氣，切中支氣管哮喘急性發(fā)作期以邪實(shí)為主，常伴隨肺虛、脾虛、腎虛的虛實(shí)錯(cuò)雜現(xiàn)象?？偨Y(jié)聚類分析結(jié)果，可將支氣管哮喘急性發(fā)作期的中醫(yī)治法概括為清熱宣肺、溫肺散寒、疏風(fēng)宣肺、化痰降逆及補(bǔ)肺益氣，針對熱哮、寒哮、風(fēng)哮及虛哮，區(qū)分虛實(shí)寒熱、辨證論治貫穿始終，同時(shí)注重支氣管哮喘急性發(fā)作期虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)的關(guān)鍵病機(jī)，突出了標(biāo)本兼顧、祛邪扶正的治療特點(diǎn)。

本研究從用藥規(guī)律角度歸納、總結(jié)，不限中醫(yī)分型，對支氣管哮喘急性發(fā)作期的用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行梳理、分析，挖掘潛在的核心藥物（包括性味歸經(jīng)、功效、藥對、藥組）及處方，提煉出支氣管哮喘發(fā)作期中醫(yī)方藥的共性規(guī)律，可為深入開展哮病的現(xiàn)代化中醫(yī)精準(zhǔn)辨證論治體系提供思路和參考。另外，本研究使用Apriori算法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析結(jié)果的可信度及客觀性取決于納入文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量，今后可對中藥復(fù)方數(shù)據(jù)庫進(jìn)行優(yōu)化，提高數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。此外，Apriori算法在精準(zhǔn)度、效率及性能等方面存在不足，導(dǎo)致挖掘出大量冗余規(guī)則。今后需優(yōu)化算法，以適應(yīng)中醫(yī)理法方藥的獨(dú)特性，挖掘出具有明確效應(yīng)和臨床轉(zhuǎn)化作用的中藥復(fù)方。