蛛網(wǎng)膜下腔出血患者出院后睡眠障礙影響因素研究

王麗竹，李 茜，朱祎容，向 艷，邵 清，郭晶晶

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江杭州 310009

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是一種罕見(jiàn)且嚴(yán)重的腦卒中，年輕人高發(fā)、病死率高，且易造成生活能力喪失[1]。疾病導(dǎo)致的劇烈疼痛、顱腦損傷及有創(chuàng)檢查和監(jiān)測(cè)、藥物治療等因素刺激多種神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子產(chǎn)生，加之腦卒中后睡眠-醒覺(jué)神經(jīng)結(jié)構(gòu)紊亂，從而使SAH患者常伴隨情緒失調(diào)、疲勞和睡眠障礙[2-3]，出院后亦表現(xiàn)為不同程度的夜間睡眠障礙或白天過(guò)度嗜睡[4]。2018年美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的ICU內(nèi)成人患者疼痛、躁動(dòng)/鎮(zhèn)靜、譫妄、制動(dòng)以及睡眠中斷的管理指南建議對(duì)ICU患者的長(zhǎng)期預(yù)后研究應(yīng)重視睡眠質(zhì)量及晝夜節(jié)律變化對(duì)其生活質(zhì)量的影響[5]。褪黑素與內(nèi)源性大麻素對(duì)睡眠障礙均有較好的治療作用[6-7]。而生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1軸與睡眠障礙的機(jī)制關(guān)聯(lián)尚不清楚[8]。因此本文對(duì)SAH患者出院后睡眠質(zhì)量進(jìn)行調(diào)查，并分析其激素水平及其他因素對(duì)睡眠質(zhì)量的影響，以期通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)激素水平來(lái)減少患者睡眠障礙的發(fā)生。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：SAH確診患者，SAH診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2019版《中國(guó)蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南》(頭痛、腦膜刺激征陽(yáng)性及頭顱CT提示蛛網(wǎng)膜下腔高密度影)；格拉斯哥評(píng)分15分，認(rèn)知功能與交流能力正常，同意參加研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有睡眠障礙史、精神疾病史者；近期服用抗抑郁焦慮、催眠類(lèi)藥物者；存在酒精和藥物濫用史者；臨床資料缺失、不配合或無(wú)法完成研究者。根據(jù)線性回歸分析對(duì)樣本量估算要求，樣本量應(yīng)取變量數(shù)的5～10倍，本研究總共包括18個(gè)變量，考慮到10%的失訪率，以及SAH患者出院后睡眠障礙發(fā)生率約為50%，最終確定樣本量至少為200例。采取便利抽樣法，選取某三級(jí)甲等醫(yī)院2018年10月至2020年10月入住綜合ICU的313例SAH患者作為研究對(duì)象。本研究方案獲得醫(yī)學(xué)倫理審批，倫理審批號(hào)：(2019)倫審研第(085)號(hào)。所有患者知情并自愿參加研究，診療過(guò)程中嚴(yán)格保護(hù)患者隱私和安全。

1.2 研究工具及觀察指標(biāo)收集

1.2.1一般資料

由2名研究者通過(guò)醫(yī)院電子病例系統(tǒng)收集患者性別、年齡、是否手術(shù)、ICU住院時(shí)間及藥物使用情況。

1.2.2睡眠質(zhì)量

采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)評(píng)估睡眠質(zhì)量，包括睡眠時(shí)間、睡眠質(zhì)量、入睡障礙、睡眠效率、藥物應(yīng)用、入睡時(shí)間、日間功能等7個(gè)條目，每個(gè)條目評(píng)分0～3分，得分范圍0～21分，得分越高表示睡眠障礙越嚴(yán)重，≤7分說(shuō)明睡眠狀況尚可，>7分表明有睡眠質(zhì)量問(wèn)題。該量表的Cronbach’s α系數(shù)為0.842，靈敏度和特異度為98.3% 和90.2%[9]。本研究中，由統(tǒng)一培訓(xùn)后的研究人員于患者出院2個(gè)月后進(jìn)行電話隨訪，逐項(xiàng)詢問(wèn)并進(jìn)行評(píng)分，對(duì)于患者在理解問(wèn)卷內(nèi)容時(shí)遇到的問(wèn)題，研究人員采用統(tǒng)一的指導(dǎo)語(yǔ)進(jìn)行解答。

1.2.3中樞激素水平

患者出科時(shí)，護(hù)士采集患者靜脈血2 mL于抗凝管，放入冰箱-2～8℃儲(chǔ)存，將血標(biāo)本放入乙二胺四乙酸試管內(nèi)抗凝，在室溫下，3 000 r/min離心15 min后取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清褪黑素、生長(zhǎng)激素、大麻素、人大麻素受體(cannabinoid receptor，CB)1含量，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.3 質(zhì)量控制

由2名研究者通過(guò)電子信息平臺(tái)進(jìn)入病歷系統(tǒng)，查閱患者電子病歷及相關(guān)資料，雙人核對(duì)，確認(rèn)無(wú)誤后進(jìn)行基本數(shù)據(jù)錄入Excel。血標(biāo)本采集時(shí)注意無(wú)菌原則并確保與抗凝劑混勻，放入冰箱低溫保存；血標(biāo)本激素檢測(cè)異常時(shí)應(yīng)二次檢測(cè)核對(duì)。對(duì)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合納入標(biāo)準(zhǔn)而臨床資料中有缺失變量的病例，經(jīng)雙人核對(duì)后剔除。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位間距)表示；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、百分比描述。正態(tài)分布的連續(xù)變量資料兩樣本均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的連續(xù)變量資料兩獨(dú)立樣本的比較采用非參數(shù) Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；分類(lèi)變量資料的比較采用x2檢驗(yàn)。將出院2個(gè)月后睡眠質(zhì)量評(píng)分設(shè)為因變量，將性別、年齡、手術(shù)、ICU住院時(shí)間、藥物及激素水平等變量設(shè)為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，篩選出差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量納入最終模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 睡眠障礙發(fā)生情況

對(duì)313例SAH患者睡眠情況進(jìn)行分析，出院2個(gè)月后PSQI為(6.74±0.79)分。其中發(fā)生睡眠障礙56例(17.89%)，未發(fā)生睡眠障礙257例(82.11%)。

2.2 睡眠障礙單因素分析

本研究結(jié)果顯示，出院2個(gè)月后發(fā)生睡眠障礙患者與未發(fā)生睡眠障礙患者在性別、年齡、ICU住院時(shí)間、血清大麻素和褪黑素含量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 出院2月后發(fā)生睡眠障礙的單因素分析

表1(續(xù))

2.3 睡眠質(zhì)量評(píng)分的多元線性回歸分析

將睡眠質(zhì)量評(píng)分設(shè)為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量設(shè)為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析。自變量賦值：性別男=1，女=0；年齡、ICU住院時(shí)間、血清褪黑素及大麻素含量均為定量資料，直接錄入。結(jié)果顯示：ICU住院時(shí)間、血清褪黑素及大麻素含量進(jìn)入模型。模型預(yù)測(cè)解釋系數(shù)R2為0.656(模型F=147.141，P<0.001)。其中ICU住院時(shí)間、血清大麻素含量與睡眠質(zhì)量評(píng)分呈正向關(guān)聯(lián)，提示ICU住院時(shí)間越長(zhǎng)、血清大麻素含量越高，SAH患者發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)越高；血清褪黑素含量與睡眠質(zhì)量評(píng)分呈負(fù)向關(guān)聯(lián)，提示高水平血清褪黑素含量可降低睡眠障礙的發(fā)生率。見(jiàn)表2。

表2 影響睡眠質(zhì)量評(píng)分的多元線性回歸分析

3 討論

3.1 SAH患者出院后睡眠障礙發(fā)生率高

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，ICU患者存活率不斷提升。但患者在轉(zhuǎn)出ICU后仍面臨不同程度的心理問(wèn)題，如抑郁、焦慮、睡眠障礙等，其中睡眠障礙的發(fā)生率較高。一項(xiàng)包含27項(xiàng)研究危重患者出院后睡眠障礙的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示：危重患者在出院后睡眠障礙的發(fā)生率分別為50%～66.7%(1 個(gè)月內(nèi))、34%～64.3%(>1～3 個(gè)月)、22%～57%(>3～6 個(gè)月)和 10%～61%(>6 個(gè)月)[10]。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)ICU幸存者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)：出ICU時(shí)1個(gè)月睡眠障礙發(fā)生率為73.9%，3個(gè)月時(shí)發(fā)生率達(dá)66.7%[11]。本研究顯示，在313例SAH患者中，出院2個(gè)月后發(fā)生睡眠障礙者占17.89%，低于上述研究，可能與入住ICU時(shí)間、睡眠質(zhì)量評(píng)估方法、研究對(duì)象及樣本量的不同有關(guān)。此外，Alexopoulou等[12]運(yùn)用多導(dǎo)睡眠圖對(duì)患者在出ICU后的不同時(shí)間段進(jìn)行評(píng)估顯示：睡眠障礙和睡眠結(jié)構(gòu)不良的患病率較高，但隨著時(shí)間推移，轉(zhuǎn)出ICU 6個(gè)月后睡眠障礙略有改善。

3.2 SAH患者出院后睡眠障礙影響因素分析

3.2.1ICU住院時(shí)間越長(zhǎng)出院后睡眠障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高

本研究顯示,ICU住院時(shí)間越長(zhǎng)，SAH患者出院2個(gè)月后睡眠障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。ICU是為急危重癥患者提供綜合治療的特殊密閉醫(yī)療場(chǎng)所，ICU患者由于病情嚴(yán)重、疼痛、呼吸困難、有創(chuàng)治療、燈光、儀器報(bào)警聲等應(yīng)激源的強(qiáng)烈刺激,均可產(chǎn)生不同程度的心理問(wèn)題，如焦慮、抑郁、恐懼，尤其是睡眠障礙[13-15]。而睡眠不足及隨之而來(lái)的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致慢性低度炎癥、免疫缺陷、組織修復(fù)和細(xì)胞免疫功能恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)等，造成患者ICU住院時(shí)間、感染率、并發(fā)癥發(fā)生率及病死率增加[16]。隨著ICU住院時(shí)間的增加，此類(lèi)應(yīng)激源不斷累積，對(duì)患者睡眠乃至心理的影響逐漸加深，患者出院后，仍對(duì)其在重癥監(jiān)護(hù)期間所存在的疼痛、焦慮、睡眠障礙等不適癥狀留有痛苦回憶[17]。因此，應(yīng)結(jié)合早期康復(fù)理念，采用如早期床上主動(dòng)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)、下床活動(dòng)及早期拔除各類(lèi)導(dǎo)管等集束化策略，降低患者應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)患者早期全面康復(fù)，盡早轉(zhuǎn)出ICU。

3.2.2血清大麻素含量越高睡眠障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高

本研究顯示,血清大麻素含量是SAH患者出院后發(fā)生睡眠障礙的影響因素。內(nèi)源性大麻素存在于中樞系統(tǒng)和外周組織中，作為一類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)參與免疫、細(xì)胞增生、胚胎發(fā)育、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)調(diào)節(jié)、心血管功能和炎癥反應(yīng)等病理生理過(guò)程，對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)。大麻素可通過(guò)CB產(chǎn)生多種生理調(diào)節(jié)作用，如運(yùn)動(dòng)、血壓、記憶、疼痛和睡眠覺(jué)醒調(diào)控等[18]。大麻素具有雙向作用。腦卒中急性期，大麻素表現(xiàn)出明確的神經(jīng)保護(hù)作用，通過(guò)作用于CB1可減少神經(jīng)元興奮性氨基酸毒性、抗細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，作用于CB2可減輕小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1、CB2為神經(jīng)元存活提供營(yíng)養(yǎng)及新陳代謝支持[19]。腦卒中穩(wěn)定期，蓄積的大麻素又表現(xiàn)出神經(jīng)毒性，通過(guò)胱天蛋白酶的激活、神經(jīng)酰胺的蓄積、不同絲裂原激活蛋白激酶路徑的激活，對(duì)海馬神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞、皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用[20]。因此，應(yīng)審慎地對(duì)待大麻素治療睡眠障礙，特別需要考慮治療時(shí)機(jī)、劑量、藥代動(dòng)力學(xué)、疾病耐受性、成癮性等方面。

3.2.3血清褪黑素含量越高睡眠障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低

本研究結(jié)果顯示,血清褪黑素含量越高發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)越低。褪黑素又稱松果體素，是松果體分泌的吲哚類(lèi)激素，在體內(nèi)是一種傳遞夜晚信號(hào)的激素，其合成和釋放具有較明顯的晝低夜高的節(jié)律性，對(duì)于調(diào)節(jié)機(jī)體晝夜睡眠節(jié)律起重要作用。褪黑素可以改善睡眠，能縮短睡前覺(jué)醒時(shí)間和入睡時(shí)間，改善睡眠質(zhì)量，減少睡眠中覺(jué)醒次數(shù)，使淺睡階段變短，深睡階段延長(zhǎng)，次日早晨喚醒閾值下降[21]。人體褪黑素水平主要受光照因素影響，持續(xù)20 min的500 lux(勒克司度，室內(nèi)日光燈約100 lux)光照，就足以抑制褪黑素分泌，干擾晝夜節(jié)律，從而影響睡眠[22]。因此ICU內(nèi)應(yīng)營(yíng)造晝夜周期概念，白天宜喚醒治療，增加日間早期活動(dòng)量；夜間營(yíng)造睡眠環(huán)境，降低光照強(qiáng)度、降低報(bào)警音量、減少護(hù)理治療操作，也可加用眼罩、耳塞等措施促進(jìn)患者褪黑素分泌，進(jìn)而改善患者睡眠。