鉍劑治療幽門螺桿菌感染的研究進(jìn)展

張秀恩，藍(lán)柳艷

（廣西壯族自治區(qū)天峨縣人民醫(yī)院，廣西天峨 547300）

幽門螺旋桿菌是一種螺旋形、微厭氧、對(duì)生長(zhǎng)條件要求十分苛刻的細(xì)菌，于1983年首次在慢性活動(dòng)性胃炎患者胃黏膜活檢組織中分離出，是目前人類能夠確定的唯一可以生存在胃中的微生物，可誘發(fā)慢性活動(dòng)性胃炎、胃粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃癌等疾病發(fā)病，主要通過(guò)口-口、共用器具、糞-口、醫(yī)源性污染等途徑進(jìn)行傳播。目前，我國(guó)屬幽門螺旋桿菌感染高發(fā)國(guó)家，其感染分布存在區(qū)域性差異，在生活水平較高、衛(wèi)生較好的大城市感染率在30%～40%之間、在農(nóng)村或衛(wèi)生條件較差地區(qū)感染率超過(guò)60%，全國(guó)整體感染率在50%～60%之間[1]，其中又以青年人群為高發(fā)對(duì)象。幽門螺旋桿菌感染不僅危害人類健康，還加重了社會(huì)和家庭的衛(wèi)生保健負(fù)擔(dān)，且《中國(guó)幽門螺桿菌根除與胃癌防控的專家共識(shí)意見(jiàn)（2019年，上海）》[2]指出幽門螺旋桿菌感染除非有抗衡因素，否則所有的感染者均應(yīng)予以根治。因此，根除幽門螺旋桿菌感染以減少相關(guān)疾病的發(fā)生尤為緊迫。

在我國(guó)，鉍劑是一種比較常用的根除幽門螺桿菌藥物，但難以被人體吸收，除具有增強(qiáng)胃黏膜屏障的保護(hù)作用外，還可直接抑殺幽門螺旋桿菌，且與抗生素具有協(xié)同作用。但單獨(dú)使用鉍劑效果不佳，且隨著幽門螺桿菌的耐藥性逐年增強(qiáng)，臨床形成了多種含鉍劑治療方案。鑒于鉍劑治療幽門螺旋桿菌感染的重大的臨床價(jià)值，本文擬通過(guò)系統(tǒng)匯總鉍劑聯(lián)合治療幽門螺桿菌治療方案進(jìn)展研究，以期為推廣新的治療方案，治療方案的創(chuàng)新與優(yōu)化構(gòu)建理論基礎(chǔ)。

1 幽門螺旋桿菌感染的認(rèn)識(shí)

幽門螺旋桿菌是一種古細(xì)菌，但不是一種共生菌。對(duì)于年幼兒童而言，其可能存在潛在的益處。但除此以外，該菌對(duì)人體而言是一種有害菌，隨著人類的遷徙而呈現(xiàn)全球分布。而幽門螺旋桿菌感染是機(jī)體內(nèi)細(xì)菌鞭毛、尿素酶、空泡毒素、黏附素、內(nèi)毒素多項(xiàng)指標(biāo)協(xié)同作用的結(jié)果，通常情況下尿素酶水平的升高，分解大量氨與二氧化碳，氨通過(guò)中和胃酸，為幽門螺旋桿菌生存創(chuàng)造條件，而氨與尿素酶也可損害胃粘液層與胃黏膜細(xì)胞，破壞黏液-碳酸氫鹽屏障，導(dǎo)致質(zhì)子向黏膜反流，導(dǎo)致胃腸道出現(xiàn)潰瘍[3]。

2 鉍劑治療幽門螺桿菌的認(rèn)識(shí)

鉍劑是根除幽門螺桿菌的首選藥物，其作為一種黏膜保護(hù)劑，不受酸性環(huán)境的影響，可在潰瘍與損傷表面上形成彌散性保護(hù)層，為損傷與潰瘍面的愈合、再生創(chuàng)造穩(wěn)定條件，且用藥后可抑制幽門螺旋桿菌產(chǎn)生的胃蛋白酶活性、降低尿激酶與磷脂酶分泌，阻斷幽門螺旋桿菌生存條件[4]。不同劑型的鉍劑溶解度、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、抗菌作用不同。

此外，針對(duì)用藥安全問(wèn)題，近年來(lái)關(guān)于鉍劑治療幽門螺桿菌感染后副作用的發(fā)生、再次復(fù)發(fā)問(wèn)題也得到了臨床重視。我國(guó)目前使用的鉍劑是不易溶解的無(wú)機(jī)鹽，全身吸收很少（＜1），且用于根除H.pylori 的鉍劑劑量小、療程短，其血液濃度遠(yuǎn)低于50mg/L 的中毒閾值，不會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)中毒，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是黑便。如杜亞奇[5]等人與婁書偉[6]等人同時(shí)指出鉍劑治療的副作用主要表現(xiàn)在消化道的不良反應(yīng)上，如惡心、黑便、腹瀉等，這是鉍劑獨(dú)特的藥理作用；但標(biāo)準(zhǔn)劑量下，并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重臨床不良反應(yīng)，且多數(shù)不良反應(yīng)僅為暫時(shí)性表現(xiàn)，這足以說(shuō)明鉍劑無(wú)法被組織器官進(jìn)行高度生物利用[7]。再?gòu)?fù)發(fā)是指根除幽門螺桿菌后再次感染，臨床治療的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)永久性根除幽門螺桿菌，但有報(bào)道[8]中指出有病例接受治療后出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)情況，其再接受治療，根除效率波動(dòng)范圍較大，但目前對(duì)于再次感染問(wèn)題的原因并不明確，多數(shù)患者在初期治療中并未接受含鉍劑治療方案，有對(duì)照試驗(yàn)[9-10]中比較了再次復(fù)發(fā)患者接受原方案治療與含鉍劑治療，含鉍劑治療組根除率效果更佳。因此，在復(fù)發(fā)率上鉍劑治療也有著明顯的優(yōu)越性，從而成為臨床治療幽門螺桿菌感染的力薦方法。

3 鉍劑常規(guī)治療幽門螺桿菌治療方案

3.1 含鉍劑二聯(lián)療法 二聯(lián)療法則是利用鉍劑聯(lián)合抗生素展開(kāi)幽門螺桿菌感染治療，主要搭配的抗生素有阿莫西林、呋喃唑酮、四環(huán)素等。在雷曉毅[1]等人以及索寶軍等人的研究中，聯(lián)合艾司美拉唑、阿莫西林進(jìn)行治療，大劑量給藥后，意向治療根除率以及按協(xié)議根除率分別為88%、91.7%，但有10.4%患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要癥狀有皮疹、腹痛、腹瀉、頭暈、肌肉酸痛等[4]。但在王偉等人[11]的報(bào)道中指出，采用含鉍劑二聯(lián)療法治療效率可在20%～90%范圍內(nèi)進(jìn)行波動(dòng)，臨床效果與用藥時(shí)間長(zhǎng)短、用藥劑量均存在相關(guān)性。

3.2 含鉍劑三聯(lián)療法 含鉍劑三聯(lián)療法一經(jīng)推出則受到了臨床的認(rèn)可與推崇，目前其在臨床的應(yīng)用歷史已有20 余年，最初于1990 年第九次世界胃腸病學(xué)術(shù)會(huì)議上，首次正式將三聯(lián)療法作為治療幽門螺桿菌的方案推出，也被國(guó)際臨床認(rèn)定為治療幽門螺桿菌的經(jīng)典方案。經(jīng)典治療方法為120mg qid 膠態(tài)鉍（德諾）、400mg qid 甲硝唑、500mg tid 阿莫西林，不間斷用藥14天為1療程[12]。李夢(mèng)迪等人[13]的報(bào)道中指出采用含鉍劑經(jīng)典三聯(lián)療法可實(shí)現(xiàn)幽門螺桿菌根除率94%的效果，但該治療方案存在一定缺陷，由于用藥方法與程序過(guò)于復(fù)雜，用藥時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致用藥后副作用多發(fā)，用藥后期經(jīng)常出現(xiàn)患者依從性差情況，影響治療效果。鐘文洲等人[14]的研究中將依從性較差幽門螺桿菌感染患者作為研究對(duì)象，經(jīng)三聯(lián)療法治療后，幽門螺桿菌根除率僅為30%～39%?；诖?，形成了一系列關(guān)于符合提升接受含鉍劑三聯(lián)療法幽門螺桿菌患者依從性的研究，楊佳卉等人[15]分析依從性差的原因主要是后期治療中出現(xiàn)不耐受，比率為5%～20%；發(fā)生不同程度副作用，比率為30%～50%。

在含鉍劑三聯(lián)療法副作用的研究中，陳曉偉等人[16]通過(guò)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)用藥時(shí)間長(zhǎng)短不僅與治療效果相關(guān)，也是導(dǎo)致副作用的重要原因。用藥1～3 周在幽門螺桿菌根除率上基本一致，但副作用發(fā)生率卻存在差異，經(jīng)1周治療副作用發(fā)生率最低，因此，為提高治療效果，建議合理控制用藥時(shí)間。同時(shí)，杜艷茹等人[17]對(duì)劑量差異產(chǎn)生的治療效果進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)低劑量給藥也能夠獲得理想治療效果，且有效提升患者依從性。

此外，在影響三聯(lián)療法用藥效果上展開(kāi)了耐藥情況的研究，發(fā)現(xiàn)甲硝唑的長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生耐藥菌。臨床研究中發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌對(duì)甲硝唑十分敏感，且在三聯(lián)療法中應(yīng)用甲硝唑是保障幽門螺桿菌根除了達(dá)到90%以上的保障，而未應(yīng)用情況下根除率則下降至50%～70%，但在一項(xiàng)采用膠態(tài)鉍聯(lián)合甲硝唑、四環(huán)素治療幽門螺桿菌感染的研究中發(fā)現(xiàn)，甲硝唑可根除對(duì)其敏感的幽門螺桿菌株90.5%、但耐藥菌株根除率僅為31.6%，暴露出甲硝唑在耐藥性上的問(wèn)題；隨著治療方案的推廣，甲硝唑耐藥問(wèn)題更加突出，引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，很多學(xué)者提出利用其它藥物替代甲硝唑[18-19]。

3.3 含鉍劑四聯(lián)療法 四聯(lián)療法是在經(jīng)典三聯(lián)療法基礎(chǔ)上增加質(zhì)子泵的應(yīng)用，使治療效果更佳，且降低幽門螺桿菌反復(fù)感染問(wèn)題。郭濤[20]指出含阿莫西林和克拉霉素的鉍劑四聯(lián)方案在臨床實(shí)踐中具有較高的Hp 根除率，1 年復(fù)發(fā)率＜3%，安全性高，可推薦作為Hp 初次根除治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。MaastrichtⅠⅤ共識(shí)[21]指出，在Hp 高抗菌藥物耐藥的背景下，尤其是克拉霉素高耐藥率（＞15%）地區(qū)，首推薦含鉍劑四聯(lián)方案（PPⅠ+鉍劑+2 種抗菌藥物）；在克拉霉素低耐藥率地區(qū)除推薦標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案外，也推薦含鉍劑四聯(lián)方案作為一線方案?！兜谖宕稳珖?guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告（2017 年）》[22]推薦鉍劑四聯(lián)作為Hp 根除的主要方案，并提出7種抗菌藥物選擇方案（見(jiàn)表1），強(qiáng)調(diào)應(yīng)盡可能將療效高的方案用于初次治療。這些方案的根除率均可達(dá)到85%～94%，極大多數(shù)研究采用了14d 療程，含甲硝唑方案中的甲硝唑劑量為1600mg/d。鑒于我國(guó)幽門螺桿菌耐藥率有可能存在顯著的地區(qū)差異，如果能夠證實(shí)當(dāng)?shù)啬承┓桨?0d 療程的根除率接近或達(dá)到90%，則仍可選擇10d療程。

表1 推薦的幽門螺桿菌根除四聯(lián)方案中抗生素組合、劑量和用法

4 新型含鉍劑幽門螺桿菌治療方案的研究

4.1 麗珠胃三聯(lián)治療 麗珠集團(tuán)在研究中推出了含鉍劑三聯(lián)治療方案被稱之為麗珠胃三聯(lián)治療，方案為膠態(tài)鉍聯(lián)合克拉霉素、替硝唑，持續(xù)給藥7 天[23]。該方案與經(jīng)典三聯(lián)療法存在相似性，但更具優(yōu)勢(shì)，主要表現(xiàn)為：將甲硝唑更換為替硝唑，可降低甲硝唑引發(fā)的副作用與耐藥菌的形成；將四環(huán)素更換為克拉霉素，實(shí)現(xiàn)了治療時(shí)間的縮短[24]。有研究中表示，執(zhí)行該方案7 天后幽門螺桿菌根除率達(dá)到87.9%、執(zhí)行14天后幽門螺桿菌根除率達(dá)到87%，效果相近，且與經(jīng)典三聯(lián)療法治療有效率無(wú)明顯差異，但接受該治療后，副作用降低、費(fèi)用降低，與其他治療方案相比用藥劑量降低，因此，逐漸成為治療幽門螺桿菌感染的理想方案[25]。

4.2 膠體果膠鉍治療 膠體果膠鉍是由我國(guó)自主研發(fā)的新型鉍劑，其主要組成為生物大分子果膠酸，具有膠體的特性，增強(qiáng)對(duì)胃粘膜的保護(hù)能力，同時(shí)也對(duì)幽門螺桿菌具有較強(qiáng)的殺傷力，其可在幽門螺桿菌的菌體細(xì)胞壁上沉著，阻斷其發(fā)育條件，導(dǎo)致細(xì)胞胞漿發(fā)生空泡樣改變，最終菌體破裂、無(wú)法繁殖；在與抗生素聯(lián)合治療中，其可延長(zhǎng)抗生素濃度與藥效，更穩(wěn)定的進(jìn)行幽門螺桿菌治療，由于短時(shí)間見(jiàn)效顯著，縮短了治療時(shí)間，避免了耐藥問(wèn)題的發(fā)生[26-27]。膠體果膠鉍是一種分子量較大的膠體，其不易被人體吸收，因此，用藥安全性更為理想，無(wú)需擔(dān)心副作用的發(fā)生。目前，我國(guó)正積極推廣膠體果膠鉍在臨床上的應(yīng)用。

4.3 雷尼替丁枸櫞酸鉍與羅沙替丁枸櫞酸鉍治療其中雷尼替丁枸櫞酸鉍最早由英國(guó)葛蘭素公司研發(fā)與推廣，為一種化合物質(zhì)，其通過(guò)抵抗胃蛋白酶分泌加強(qiáng)對(duì)胃粘膜的保護(hù)，消滅幽門螺旋桿菌；且與抗生素聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)抗生素殺菌效力，常與四環(huán)素、阿莫西林等聯(lián)合用藥，實(shí)現(xiàn)了85%～100%根除幽門螺桿菌的效果，且其對(duì)人體副作用少，也大大提升治療期間患者依從性[28]。羅沙替丁枸櫞酸鉍是一種新型鉍劑，在動(dòng)物模型試驗(yàn)當(dāng)中發(fā)現(xiàn)其具有保護(hù)胃粘膜的作用，并且其效果為雷尼替丁的2倍，因此，王雪等人[29]的報(bào)道中指出其治療效果與根除幽門螺桿菌效果有望超過(guò)雷尼替丁枸櫞酸鉍，但目前缺少人體試驗(yàn)證據(jù)，還需要納入病例展開(kāi)進(jìn)一步研究。

4.4 含鉍劑三聯(lián)控釋片治療 鉍劑對(duì)于胃粘膜的保護(hù)作用無(wú)法否定，因此，為最大程度實(shí)現(xiàn)鉍劑的臨床應(yīng)用價(jià)值，國(guó)內(nèi)外也不斷展開(kāi)新型鉍劑的研制，目前最新研發(fā)但并未推廣使用的含鉍劑三聯(lián)控釋片，最早在1999 年則有報(bào)道提出了該藥物相關(guān)理論，但受研發(fā)科技水平的影響，未能成功研制，現(xiàn)已完成成品研發(fā)，還需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效，可以期待其在臨床中的廣泛運(yùn)用[30]。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，幽門螺桿菌感染可誘發(fā)多種消化道疾病的發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)可致癌，而鉍劑作為一種黏膜保護(hù)劑，通過(guò)阻斷幽門螺桿菌發(fā)揮治療作用，在根除幽門螺桿菌治療中應(yīng)用具有合理性與必要性。目前，臨床多采用的鉍劑用藥方案為二聯(lián)療法、三聯(lián)療法、四聯(lián)療法，分別搭配抗生素、抗原蟲劑、質(zhì)子泵抑制劑使用，均有良好的根除效果，但缺陷也十分突出，即副作用多發(fā)、易產(chǎn)生耐藥性；同時(shí)目前臨床實(shí)踐中也涌現(xiàn)出新的鉍劑藥物以及用藥方案，如膠體果膠鉍、雷尼替丁枸櫞酸鉍與羅沙替丁枸櫞酸鉍、含鉍劑三聯(lián)控釋片等，臨床實(shí)驗(yàn)中均取得較為顯著結(jié)果，但由于應(yīng)用范圍有限、臨床研究樣本量少，對(duì)于藥物的作用機(jī)制、副作用等認(rèn)識(shí)并不完全。因此，在肯定鉍劑治療幽門螺桿菌感染效果的同時(shí)，也需要重視其缺陷的存在，并不斷匯總鉍劑相關(guān)研究的最新成果，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)研究，以期優(yōu)化治療方案、提升治療效果。