胸腺原發(fā)上皮肌上皮癌首例報告并文獻復(fù)習(xí)

王 湘，邵亞娟，孫桂彬，周 娜，甄宏楠，陳 杰，趙 林，白春梅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 1腫瘤內(nèi)科 3放療科 4病理科，北京 100730 2北京市普仁醫(yī)院腫瘤科，北京 100062

上皮肌上皮癌(epithelial-myoepithelial carcinoma，EMC)是一種十分罕見的涎腺來源惡性腫瘤，1972年Donath等[1]首次報道，既往曾以子宮腺肌上皮瘤、透明細胞腺瘤、管狀實性腺瘤、單形透明細胞瘤、富含糖原腺瘤、富含糖原腺癌、透明細胞癌等多種名稱被報道[2]。1991年世界衛(wèi)生組織將其列為一種單獨的涎腺腫瘤。據(jù)報道，EMC約占總涎腺腫瘤的1%，57.7%的EMC來源于腮腺，9.8%來源于頜下腺[3]。隨著對EMC認(rèn)識的不斷增加，出現(xiàn)了原發(fā)于肺[4]、肝臟[5]、乳腺[6-7]、縱隔[8]等部位的病例，但原發(fā)于胸腺的EMC目前尚無相關(guān)報道。2020年4月，北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治1例原發(fā)于胸腺的EMC患者，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻對其臨床表現(xiàn)、病理特點及診治方法進行分析。

1 病例資料

患者，男性，57歲。主因“胸腺腫瘤術(shù)后4個月，病情進展半個月”于2020年4月就診于北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。

自2017年起，患者無誘因間斷出現(xiàn)心前區(qū)搏動性疼痛，每次持續(xù)約30 min，可自行緩解，每2～3個月發(fā)作1次。2019年10月再次出現(xiàn)類似癥狀，于外院行超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)前縱隔腫物。2019年11月3日，行胸腹增強CT示左前縱隔腫物，最大截面為5.9 cm×3.9 cm，向下累及心包，胸腺來源腫瘤可能性大；腫物旁左內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)短徑約0.5 cm，與腫物分界不清(圖1)。2019年12月2日，患者于外院行單孔胸腔鏡下左前中縱隔腫物切除術(shù)，術(shù)中見前中縱隔約6.0 cm×4.0 cm×3.0 cm不規(guī)則腫物，緊貼胸骨后，位于心臟前方，與心包關(guān)系緊密，上界達升主動脈起始部，下界達左肺下葉靜脈水平，腫物部分與左肺上葉關(guān)系緊密；術(shù)中因分離困難，同時切除約1.5 cm×1.5 cm心包組織。術(shù)后病理：(左前縱隔腫物)胸腺癌，結(jié)合形態(tài)及免疫組化染色結(jié)果，符合涎腺上皮來源低度惡性癌，考慮EMC，伴囊性變，腫瘤大小約9.0 cm×6.0 cm×3.0 cm，可見脈管瘤栓，未見明確神經(jīng)侵犯，腫瘤累及心包，瘤旁脂肪組織未見腫瘤。免疫組化：CD117(2+)，CD5(-)，CK19、CK18(腺管成分3+)，Ki-67(15%)，p63、p40、CK5/6(基底成分3+)，TTF-1(-)。特殊染色結(jié)果：AB/PAS(+)，粘卡(+)(圖2)。外院建議行輔助放療，患者未行進一步治療。術(shù)后仍有心前區(qū)搏動性疼痛及輕微胸悶、心悸。

圖1 患者術(shù)前胸腹增強CT圖像(箭頭)

圖2 患者術(shù)后病理圖像

2020年4月，復(fù)查頸胸腹增強CT示心包新見多發(fā)結(jié)節(jié)狀增厚影，短徑0.9 cm，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移；縱隔6區(qū)、左內(nèi)乳區(qū)、右心包橫隔組可見多發(fā)結(jié)節(jié)，大者短徑0.8 cm，較前增多、增大，轉(zhuǎn)移可能性大。遂于2020年4月13日轉(zhuǎn)診北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，予PET/CT檢查示右前心包不均勻增厚，可見多個結(jié)節(jié)狀突起，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)為2.9，代謝增高，胸腺惡性腫瘤轉(zhuǎn)移可能性大；縱隔(4R、6區(qū))、左內(nèi)乳淋巴鏈區(qū)、雙側(cè)心膈角代謝稍增高(小淋巴結(jié)大小為0.3～0.5 cm，SUVmax為1.8)，均考慮不除外轉(zhuǎn)移(圖3)。腫瘤組織基因二代測序(520基因)：

圖3 患者化療前PET/CT圖像

A．左前縱隔腫物，增強掃描期輕度不均勻強化；B.腫物向下累及心包

BAP1 9號外顯子錯義突變(豐度28.78%)、5號外顯子錯義突變(豐度25.64%)，PDGFRA 20號外顯子錯義突變(豐度5.89%)，ARID1A 6號外顯子移碼突變(豐度5.79%)，CHD4 3號外顯子錯義突變(豐度3.32%)，腫瘤突變負荷(tumor mutation burden，TMB)為4.8個突變/Mb(TMB-Low)，微衛(wèi)星穩(wěn)定型?；颊呒韧?、個人史無特殊；有肺癌及腎癌家族史；體格檢查無特殊。

因影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)頭頸、肺等部位出現(xiàn)異常占位，考慮胸腺原發(fā)EMC可能性大?；颊咦?020年4月21日開始行紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療，自覺心前區(qū)搏動性疼痛、胸悶、心悸逐漸消失。3個周期化療

A．低倍鏡下可見纖維分割的實性腫瘤細胞巢團，腫瘤細胞富含透明胞漿(HE，×100)；B.部分區(qū)域可見雙層管狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)層為閏管樣細胞，胞漿嗜酸性，外層呈單層或多層包繞，細胞體積較大，胞漿透明，核圓形(HE，×400)；C.CK19免疫組化染色呈胞膜著色；D.p63顯示外層細胞核陽性

A.心包前壁可見代謝增高的結(jié)節(jié)狀突起；B.左側(cè)心膈角可見代謝增高腫大的淋巴結(jié)

結(jié)束后評估患者病情穩(wěn)定。2020年7月至2020年8月行1個周期的局部放療，給予根治性放療量Dt 60 Gy/30f，2 Gy/f。2020年9月15日復(fù)查胸腹盆增強CT示心包多發(fā)轉(zhuǎn)移，較前加重；縱隔3A、6區(qū)、左內(nèi)乳區(qū)、心包橫膈組多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，較前增多增大(與放療前增強CT比較)?？紤]病情進展，因無臨床癥狀，患者休療4個月。

2020年12月，患者出現(xiàn)腰椎、骨盆、右股骨及左腎上腺轉(zhuǎn)移，行二線多柔比星脂質(zhì)體化療，4個周期后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移進展?？诜兴幹委?個月后，骨轉(zhuǎn)移進一步加重并出現(xiàn)肺、左頸部及鎖骨上窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2021年6月起口服鹽酸安羅替尼2個月，效果仍不佳。2021年10月，患者死亡。自確診起，共存活22個月。

2 文獻復(fù)習(xí)

以“epithelial-myoepithelial carcinoma”“上皮肌上皮癌”為檢索詞在PubMed、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺進行文獻檢索，檢索時間為建庫至2022年5月30日，并對檢索到的相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)。

EMC臨床罕見，截至目前全球報道不足600例[3]；胸腺腫瘤亦是一種少見腫瘤，發(fā)病率為3.93/100萬[9]，而原發(fā)于胸腺的EMC迄今尚無相關(guān)報道。EMC不僅發(fā)生于涎腺組織，具有腺體結(jié)構(gòu)(如汗腺、胸腺、呼吸道的黏液腺等)及存在肌上皮細胞的部位均可能發(fā)生。據(jù)報道，EMC在女性患者中的發(fā)病率略高于男性，約為(1.25～1.6)∶1，60～70歲多見[3，10-11]，>50歲的患者占比70%以上[12]。

EMC多表現(xiàn)為生長緩慢的無痛性腫塊，并無特征性臨床表現(xiàn)。目前文獻多聚焦于EMC臨床表現(xiàn)和病理特征的分析，較少對EMC影像學(xué)特點進行描述。李帥等[13]和Suto等[12]均發(fā)現(xiàn)涎腺EMC的CT或MRI表現(xiàn)多為孤立性邊界清晰的實性腫塊，較大者可囊變，實性部位強化明顯；Suto等[12]認(rèn)為MRI表現(xiàn)為具有內(nèi)分隔的多結(jié)節(jié)結(jié)構(gòu)是腮腺EMC的特征[12]。也有學(xué)者探討原發(fā)于其他部位EMC影像學(xué)特征，但均為個案報道[8，14-15]。

EMC的確切起源尚不清楚，目前多認(rèn)為起源于閏管[16]，其確診依靠組織病理學(xué)和免疫組化染色，典型的病理表現(xiàn)為內(nèi)層腺上皮細胞和外層肌上皮細胞組成的雙層套管狀結(jié)構(gòu)，免疫組化表現(xiàn)為內(nèi)層腺上皮不同程度表達細胞角蛋白(cytokeratin，CK)、上皮細胞膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)等特定標(biāo)志物，外層肌上皮細胞不同程度表達波形蛋白(vimentin)、平滑肌肌動蛋白(smooth muscle actin，SMA)、肌肉特異性肌動蛋白(muscle specific actin，MSA)、S-100、平滑肌肌球蛋白重鏈(smooth muscle myosin heavy chain，SM-MHC)、鈣調(diào)節(jié)蛋白(calponin)及p63等特定標(biāo)志物，其中p63的診斷準(zhǔn)確性最高[2]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)Harvery鼠肉瘤病毒癌基因(V-ha-ras harvey rat sarcoma viral oncogene homolog，HRAS)61號密碼子(Q61)在65%的EMC中表達[17]，DOG1在超過50%的EMC中表達[18]，SOX10作為閏管分化的標(biāo)志物也可表達于EMC[19]。近年來，EMC的組織學(xué)形態(tài)譜系得到拓展，進一步確定了多種EMC組織學(xué)亞型，如退行性變、Verocay改變、皮脂腺分化、去分化型、嗜酸細胞型、雙透明型、頂漿分泌型及高級別轉(zhuǎn)化型等[2，20]。Urano等[21]針對87例發(fā)生在鼻腔或支氣管內(nèi)的EMC進行分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)典型EMC占所有病例的40.2%；其他病例則顯示出多種生長模式和細胞學(xué)特征，篩狀、基底細胞樣和皮脂腺分化相對較常見(17.2%～18.4%)，而嗜酸細胞樣/頂漿分泌、乳頭狀囊狀、雙層透亮、鱗狀、砂粒體型、Vercocay樣，以及高級別轉(zhuǎn)化較少見。本例患者組織病理學(xué)表現(xiàn)可見典型的雙層套管樣結(jié)構(gòu)，免疫組化染色顯示腺上皮標(biāo)志物CK陽性，肌上皮細胞標(biāo)志物p63陽性，因此明確診斷為EMC。

隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，亦有學(xué)者對EMC進行基因檢測以判斷其來源，指導(dǎo)臨床診治[21-24]。Urano等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在87例EMC中，82.7%的患者具有HRAS基因突變，主要集中于Q61，HRAS突變形態(tài)與組織學(xué)之間無明顯相關(guān)性；而磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α(phosphatidylinositol-3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA)和V-akt鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物1(V-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1，AKT1)突變是其他常見的基因突變(突變率分別為20.7%和6.5%)；且HRAS在其他具有EMC樣特征的腫瘤(如腺樣囊性癌、多形性腺瘤、基底細胞腺瘤或腺癌、伴透明肌上皮細胞的肌上皮癌)中不表達。亦有研究報道了1例含有AT豐富結(jié)構(gòu)域1A(AT-rich interactive domain 1A，ARID1A)基因缺失和終止突變且具有廣泛嗜酸細胞分化的EMC[23]。本例患者的基因二代測序結(jié)果檢測到ARID1A 6號外顯子移碼突變，但未檢測到HRAS、PIK3CA、AKT1等常見突變，可能與腫瘤起源于胸腺上皮有關(guān)，導(dǎo)致其發(fā)生發(fā)展與常見的EMC不同。

雖然EMC低度惡性，但30%～50%可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，15%～20%出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，少數(shù)(8%～10%)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，5年和10年生存率分別為80%～94%、72%～90%[3,10,25]。易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的因素包括：手術(shù)切緣陽性、脈管侵犯、腫瘤壞死、肌上皮間變[2]及腫瘤細胞高級別轉(zhuǎn)化[16]。目前尚無預(yù)測EMC預(yù)后的確切因素，一般認(rèn)為其預(yù)后不良因素包括：瘤體邊界不清、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、瘤體壞死[2]、腫瘤細胞高級別轉(zhuǎn)化[20]、腫瘤直徑>4 cm[10]、診斷時年齡≥80歲、腫瘤分期晚、未接受手術(shù)治療[3]等，但良好的組織學(xué)特征并非判斷臨床病程絕對可靠的指標(biāo)。本例患者腫瘤直徑>4 cm，局部分期晚，且與心包關(guān)系密切，無法根治性切除，考慮其為術(shù)后EMC較快出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的主要原因。

由于EMC發(fā)病率低，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，可借鑒的治療經(jīng)驗較有限，因此根治性手術(shù)切除仍為主要治療手段[3,10]。鑒于EMC較高的局部復(fù)發(fā)率，國內(nèi)外學(xué)者對放療是否獲益進行了研究和探索。既往多認(rèn)為腫瘤直徑>4 cm、手術(shù)切緣陽性的患者應(yīng)接受術(shù)后輔助放療[26-28]。倪松等[29]針對23例EMC患者進行分析，發(fā)現(xiàn)手術(shù)+放療組的5年累積無復(fù)發(fā)生存率高于單純手術(shù)組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(80% 比55.6%，P=0.135)。Vazquez等[10]對246例EMC患者進行回顧性分析，結(jié)果提示手術(shù)+放療并未給患者帶來生存獲益，單純手術(shù)組的10年生存率為93.2%，手術(shù)+放療組僅為87.6%(P=0.483)。對于局部晚期、不宜手術(shù)的患者，放療則作為主要治療手段，國內(nèi)外已報道多例單純放療或放化療聯(lián)合治療無法手術(shù)切除的局部晚期EMC并達到長期緩解的病例[30-35]。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為術(shù)后無需輔助化療，一旦發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，化療應(yīng)作為首選，但由于轉(zhuǎn)移性EMC臨床較為罕見，因此關(guān)于化療方案的選擇目前僅為個案報道。李浩等[36]的一項回顧性研究納入14例涎腺EMC患者，其中3例患者接受術(shù)前誘導(dǎo)化療，2例使用環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑共3個周期，1例使用環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+氮烯咪胺共4個周期，3例患者腫瘤明顯退縮并成功接受手術(shù)，其中1例化療后達到臨床完全緩解。Pierard等[37]報道1例先后使用順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、紫杉醇、環(huán)磷酰胺治療頜下腺EMC合并肺轉(zhuǎn)移的患者，使其轉(zhuǎn)移后的總生存時間達30個月。Yamazaki等[38]報道1例腮腺EMC術(shù)后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的患者使用DCF方案(多西他賽/順鉑/5-FU)治療5個周期后，CT提示肺轉(zhuǎn)移灶消失。除上述個案外，臨床上亦可借鑒晚期或局部晚期無法手術(shù)切除涎腺型腫瘤的治療方案，目前美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南建議可選擇順鉑/長春瑞濱、順鉑/環(huán)磷酰胺/阿霉素、紫杉醇、紫杉醇/卡鉑、吉西他濱/卡鉑等化療方案；若雄激素受體陽性，可應(yīng)用亮丙瑞林或比卡魯胺；神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶(neurotrophic tyrosine receptoer kinase，NTRK)融合基因陽性則可選擇拉羅替尼或恩曲替尼等NTRK抑制劑；人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)過表達，可考慮抗HER2靶向治療；TMB高(TMB≥10 mut/Mb)時，可選擇帕博利珠單抗治療；若無敏感基因突變，亦可嘗試阿昔替尼、索拉非尼等小分子多靶點激酶抑制劑[39]。

由于EMC發(fā)病率極低，目前尚無靶向或免疫治療藥物使用先例。結(jié)合該患者EMC原發(fā)于胸腺的特點，一線治療選擇紫杉醇聯(lián)合順鉑方案，化療后輔助放療控制局部病變，但最佳療效僅為病情穩(wěn)定，無進展生存時間近5個月；二線治療選擇脂質(zhì)體阿霉素，化療過程中病情一直緩慢進展，無進展生存時間縮短至3個月。因基因檢測未發(fā)現(xiàn)成熟的藥物作用靶點，故三線治療改為小分子多靶點激酶抑制劑，療效仍不佳，提示晚期EMC的治療仍存在瓶頸，亟待挖掘更有效的藥物治療方案。

3 小結(jié)

綜上所述，EMC是一種罕見的低度惡性腫瘤，原發(fā)于胸腺的EMC更為罕見。隨著免疫組化技術(shù)的廣泛開展和分子病理學(xué)等新技術(shù)的發(fā)展，其診斷準(zhǔn)確率不斷提升，臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識也逐步提高。治療上，早期根治性手術(shù)仍是EMC的首選治療方法，但相關(guān)治療經(jīng)驗欠缺，尚未形成完整的治療體系。因此，EMC確診后應(yīng)及時開展多學(xué)科討論，根據(jù)其個體情況制訂綜合性治療方案。

作者貢獻聲明：王湘負責(zé)研究實施及論文撰寫；邵亞娟、孫桂彬、周娜、甄宏楠、陳杰負責(zé)數(shù)據(jù)采集；趙林、白春梅負責(zé)研究指導(dǎo)、論文修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突