乳腺型肌纖維母細(xì)胞瘤3例臨床病理分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鄭洪彥，婁 閣

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 病理科，黑龍江 哈爾濱150081)

乳腺型肌纖維母細(xì)胞瘤(MTMF)是一種少見的良性間葉源性腫瘤，由溫和的梭形肌纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞、粗大膠原纖維束及數(shù)量不等的脂肪細(xì)胞組成。免疫表型方面，MTMF中的梭形細(xì)胞彌漫性表達(dá)CD34和desmin；遺傳學(xué)上，MTMF是13q/Rb腫瘤家族成員之一，伴有13q14缺失或重排，導(dǎo)致Rb蛋白表達(dá)缺失。此外，MTMF組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，有多種形態(tài)學(xué)亞型，包括上皮樣、脂肪瘤樣、黏液樣、浸潤性、膠原化、神經(jīng)鞘瘤樣[1]，但與其臨床生物學(xué)行為沒有明顯聯(lián)系。因此，為提高對MTMF的認(rèn)識(shí)，本文報(bào)道3例MTMF，著重探討其臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后轉(zhuǎn)歸，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2019年1月-2021年12月間哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院手術(shù)切除的MTMF標(biāo)本3例，統(tǒng)計(jì)患者的臨床資料，包括性別、年齡、病變部位、病灶大小、邊緣情況，臨床治療以及復(fù)發(fā)情況等，并進(jìn)行隨訪。

1.2 方法術(shù)后標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林溶液固定，脫水，石蠟包埋，5 μm厚切片，HE染色。采用免疫組化 EnVision法，并設(shè)立陰、陽性對照，抗體CD34(QBEnd/10)、desmin(MX046)、Calponin(MX023)、SMA(MX097)、ER(SP1)、PR(SP2)、EMA(E29)、S-100(4C4.9)、Rb(1F8)、MDM2(1F2)、CDK4(EP180)及二抗均購自福州邁新公司。MTMF患者的石蠟病理切片及免疫組化切片，均經(jīng)本院及外院軟組織病理專家復(fù)核后確定診斷。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征3例MTMF臨床病理學(xué)特征詳見表1。乳腺M(fèi)TMF為無痛性腫塊，多普勒超聲示：左乳外上象限可探及低回聲腫塊，邊界清晰，有包膜，內(nèi)部回聲欠均勻，BI-RADS分類：3類，彈性評分2分。腹壁MTMF病灶位于左側(cè)腹直肌外緣、腹內(nèi)斜肌內(nèi)部，患者伴有輕微疼痛，多普勒超聲示：左肋緣下腹內(nèi)斜肌內(nèi)可見低-中等回聲實(shí)性占位，邊界清晰，形態(tài)規(guī)則。腹股溝MTMF為無痛性腫塊，多普勒超聲示：左側(cè)腹股溝皮下探及低回聲腫塊，界限清晰，內(nèi)部回聲不均勻。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 3例MTMF大體觀均為境界清楚的結(jié)節(jié)型腫塊。發(fā)生在乳腺的MTMF表面帶部分包膜，其余區(qū)域連帶少量脂肪組織，切面粉白或灰白色，均質(zhì)，質(zhì)地中等。發(fā)生在腹壁的MTMF有完整包膜，切面灰白與淡黃相間，質(zhì)地中等(圖1)，腫物體積：3.5 cm×3.0 cm×1.5 cm；發(fā)生在腹股溝的MTMF有完整包膜。切面灰白與淡黃相間，質(zhì)地中等。

圖1 腹壁MTMF大體界限清楚，切面灰白與淡黃相間，質(zhì)地中等略韌；圖2 腹壁MTMF有纖維性包膜，內(nèi)可見成熟脂肪成分(HE,×40)；圖3-6 乳腺M(fèi)TMF中梭形肌纖維母細(xì)胞呈短束狀雜亂分布(HE,×100)

2.2.2鏡檢 腫物邊界清楚，具有纖維性包膜(圖2)。乳腺M(fèi)TMF為浸潤性亞型，可見到梭形肌纖維母細(xì)胞呈短束狀雜亂分布，細(xì)胞之間為膠原纖維束，可見較多脂肪成分，肥大細(xì)胞少見，局灶梭形細(xì)胞侵入乳腺小葉及脂肪組織內(nèi)，細(xì)胞無不典型性和核分裂活性(圖3-8)。腹壁和腹股溝區(qū)MTMF的梭形腫瘤細(xì)胞排列成不規(guī)則的條束狀，間質(zhì)內(nèi)含有玻璃樣變的粗大膠原纖維條帶(圖9、圖10)及較多脂肪成分，也可見到MTMF的一些其他特征，包括血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤、間質(zhì)內(nèi)散在肥大細(xì)胞。腹壁MTMF內(nèi)可見大量膠原化間質(zhì)，梭形細(xì)胞相對較少，符合膠原化亞型。

2.2.3免疫表型 3例標(biāo)本免疫表型基本一致。鏡下見梭形腫瘤細(xì)胞CD34胞漿陽性(圖11)，desmin胞漿陽性(圖12)，Calponin、SMA胞漿小灶弱陽性，ER、PR部分核陽性，EMA、S-100、Rb、MDM2、CDK4均陰性。

2.3 治療與隨訪3例患者均行腫物手術(shù)切除，隨訪時(shí)間8-20個(gè)月，平均13個(gè)月。3例患者均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移(表1)。

表1 3例MTMF臨床病理資料

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn)MTMF好發(fā)于50-60歲之間的成年人，中位年齡為54歲，年齡范圍為4-96歲，兒童罕見。男性多見，男:女為1.9∶1[2]。3例MTMF中，2例為青年，1例為中年男性，年齡分別為26歲、48歲、26歲。MTMF最初被認(rèn)為是一種只發(fā)生在乳腺的良性梭形細(xì)胞腫瘤，1987年Wargotz等首次報(bào)道了16例發(fā)生于乳腺的肌纖維母細(xì)胞瘤[3]，后來人們逐漸認(rèn)識(shí)到，除了乳腺，MTMF可發(fā)生于其他部位。2001年Menamin等報(bào)道了9例發(fā)生在乳腺外皮下軟組織的梭形細(xì)胞腫瘤[4]，在形態(tài)學(xué)和免疫表型方面，它們與乳腺纖維母細(xì)胞瘤具有相同的臨床病理特征，因而命名為MTMF。目前研究表明MTMF好發(fā)于腹股溝、外陰、會(huì)陰、陰囊和睪丸旁區(qū)域(45%)，部分病例可位于乳腺(10%)、軀干(12%)、胸壁和腋窩(5%)，似有沿著解剖學(xué)“乳線”分布的趨勢。其他部位包括下肢(13%)，特別是大腿，其次為小腿、腘窩、足和趾，腹腔和實(shí)質(zhì)臟器(9.7%，包括肝臟、精囊腺和前列腺等)。少見部位包括頭頸部、上臂和手背等處(1%-3%)[2]。以往報(bào)道的發(fā)生在軀干肌肉的MTMF有2例，其中1例位于左側(cè)腰大肌下部[5]，另1例位于前腹壁[4]。本例腹壁MTMF位于左側(cè)腹直肌外緣、腹內(nèi)斜肌內(nèi)部。

圖7 乳腺M(fèi)TMF中梭形細(xì)胞侵入乳腺小葉內(nèi)(HE,×40)；圖8 乳腺M(fèi)TMF中血管周圍少量淋巴細(xì)胞浸潤(HE,×200)；

3.2 病理特征經(jīng)典型MTMF：腫瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，大小一致，短梭形或卵圓形，胞質(zhì)淡紅染或透亮，核呈卵圓形或咖啡豆形，核仁不明顯，核分裂像少見。腫瘤細(xì)胞呈束狀或“z”字形排列于粗大玻璃樣變膠原間質(zhì)中。間質(zhì)內(nèi)可見多少不等的成熟脂肪組織及散在的肥大細(xì)胞，間質(zhì)內(nèi)以中小血管為主，部分血管周圍有少量淋巴細(xì)胞浸潤，少數(shù)病例中，間質(zhì)可有黏液樣變性。上皮樣MTMF：全部或大部分瘤細(xì)胞具有上皮樣形態(tài)，排列呈腺泡狀或?qū)嵭?、巢狀、條索狀或線狀，要注意與浸潤性小葉癌鑒別[6-7]；但瘤內(nèi)缺乏正常導(dǎo)管和小葉結(jié)構(gòu)，核分裂活性很低，缺乏病理性核分裂像和壞死。脂肪瘤樣MTMF：若MTMF內(nèi)成熟脂肪含量大于50%，有時(shí)甚至達(dá)到75%時(shí)稱為脂肪瘤樣MTMF。脂肪細(xì)胞形態(tài)和大小一致，無多形性核，無脂母細(xì)胞。黏液樣MTMF：整個(gè)病變間質(zhì)黏液樣變，其間有散在的梭形或星網(wǎng)狀細(xì)胞，缺乏典型的寬帶狀膠原束，可見不典型細(xì)胞，細(xì)胞核輕-中度異型性[8]。浸潤性MTMF：此型與脂肪瘤樣型有重疊，主要區(qū)別在于浸潤性MTMF邊緣不規(guī)則，周邊呈浸潤性生長，可侵入小葉或小葉間脂肪組織內(nèi)[9]。非典型MTMF：部分梭形細(xì)胞核增大、深染、可見畸形核或多形性細(xì)胞核。

3.3 鑒別診斷

3.3.1乳腺結(jié)節(jié)性假血管瘤樣間質(zhì)增生(NPASH) 多數(shù)NPASH境界清楚，形成可觸及的包塊，但常無包膜。組織學(xué)表現(xiàn)為乳腺間質(zhì)內(nèi)的假血管瘤樣腔隙，內(nèi)襯溫和梭形細(xì)胞。少數(shù)病例梭形細(xì)胞豐富，呈束網(wǎng)狀排列，WHO(2020)乳腺腫瘤病理學(xué)分類稱其為束狀型。臨近裂隙的梭形細(xì)胞CD34、Vim陽性，desmin、Calponin、SMA也可不同程度表達(dá)，而CD31、FⅧ抗原、ERG等陰性，表明其來源于肌成纖維細(xì)胞，并非真正的血管內(nèi)皮細(xì)胞，裂隙也非血管。因此NPASH與MTMF在形態(tài)學(xué)及免疫表現(xiàn)方面存在較大重疊。但MTMF中溫和的梭形細(xì)胞呈紊亂束狀排列，并伴粗大、玻璃樣變性的膠原束，形成界限清楚的腫瘤，常壓迫周圍的正常乳腺組織,較少有正常乳腺導(dǎo)管或小葉被包裹其中(浸潤亞型MTMF除外)。而假血管瘤樣間質(zhì)增生(PASH)是乳腺非特化間質(zhì)內(nèi)的纖維母細(xì)胞-肌纖維母細(xì)胞增生性病變，增生過程可分割小葉或包裹固有腺體形成雙向性形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。而對于浸潤亞型MTMF，腫瘤細(xì)胞可侵入小葉或小葉間脂肪組織內(nèi)，RB和desmin免疫組化染色有助于與束狀型NPASH進(jìn)一步鑒別。

3.3.2梭形細(xì)胞脂肪瘤 最近研究表明，梭形細(xì)胞脂肪瘤(SCL)/多形性脂肪瘤(PL)、細(xì)胞性血管纖維瘤(CAF)和MTMF關(guān)系密切，是罕見的具有等位基因13q14缺失的良性間葉源性腫瘤，它們具有相似的組織學(xué)、免疫組化及分子遺傳學(xué)特征，包括位于13q14的兩個(gè)抑癌基因(Rb和FOXO1)表達(dá)缺失或降低、氧化應(yīng)激標(biāo)志物表達(dá)水平升高及p38 MAPK活性升高，推測它們有共同的發(fā)病機(jī)制[10]。SCL主要發(fā)生在中老年人的項(xiàng)背部、肩部，少量發(fā)生在面部、口腔、頭皮、肛旁、外陰和上肢，大體呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀，境界清晰，多有纖維性包膜，鏡下由梭形纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞、繩索樣膠原纖維和成熟脂肪細(xì)胞混雜組成，間質(zhì)可伴有黏液變性，可見肥大細(xì)胞。梭形細(xì)胞表達(dá)CD34和bcl-2，不表達(dá)desmin、SMA、S-100。非典型梭形細(xì)胞脂肪瘤(ASLT)/非典型多形性脂肪瘤(APLT)也需要與非典型MTMF鑒別，它們有類似的臨床病理學(xué)特征、免疫組化和熒光原位雜交結(jié)果(CD34陽性及Rb、FOXO1表達(dá)缺失)[11]，但ASLT/APLT內(nèi)除了非典型梭形細(xì)胞和成熟脂肪細(xì)胞外，還可見脂母細(xì)胞和多核(花蕊狀)細(xì)胞。非典型梭形細(xì)胞也不表達(dá)desmin，可以幫助鑒別。

3.3.3富于細(xì)胞性血管纖維瘤(CAF) CAF主要發(fā)生在女性的外陰、陰道及男性的腹股溝陰囊區(qū)，而MTMF位置分布更加廣泛。病變界限清楚，無或有纖維性假包膜圍繞。鏡下病變由形態(tài)一致的溫和短梭形細(xì)胞組成，中-高度富于細(xì)胞，間質(zhì)內(nèi)血管較為豐富，脂肪成分少，以前認(rèn)為短梭形細(xì)胞只表達(dá)vimentin，CD34和desmin陰性。但Flucke等分析了25例CAF，發(fā)現(xiàn)CD34在CAF中的陽性率為50%，41%的CAF病例可灶性表達(dá)SMA，同時(shí)強(qiáng)調(diào)其與梭形細(xì)胞脂肪瘤和乳腺型肌纖維母細(xì)胞瘤關(guān)系密切，推測三者屬于同一譜系[12]。

3.3.4乳腺肌樣錯(cuò)構(gòu)瘤 大體觀察為界限清楚結(jié)節(jié)，常有薄而完整的纖維性包膜，病灶主要由多少不等的乳腺導(dǎo)管、小葉、平滑肌或肌纖維母細(xì)胞分化的梭形肌樣細(xì)胞混合構(gòu)成，梭形肌樣間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)SMA、不同程度地表達(dá)desmin、Calponin，但CD34常陰性[13]。而MTMF內(nèi)一般沒有乳腺導(dǎo)管和小葉被卷入瘤內(nèi)，CD34常陽性。

3.4 治療及預(yù)后MTMF通常為偶然發(fā)現(xiàn)的無痛性腫塊，在治療選擇上，乳腺型肌纖維母細(xì)胞瘤一般以局部切除為主要治療手段；若腫物局灶邊界不清，可擴(kuò)大切除范圍并保證切緣陰性。Howitt等人的研究中發(fā)現(xiàn)即使切緣陽性的患者，隨訪期間也未見腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[2]。

綜上，形態(tài)溫和的梭形細(xì)胞病變可見于多種良性或中間性間葉源性腫瘤，各種病變之間形態(tài)、免疫表型往往存在交叉，MTMF為相對罕見的良性病變，診斷時(shí)需要結(jié)合病史、形態(tài)特點(diǎn)、免疫表型及必要的分子檢測等全面綜合考慮，方可避免誤診。即使其形態(tài)多變，但生物學(xué)行為及預(yù)后良好，單純腫塊切除是首選治療方法。