基于個體化靶向建模的前列腺腫瘤不可逆電穿孔術(shù)前消融仿真預測研究

張 亮，徐 帆，王 威，江遠亮，季振宇*

（1．空軍軍醫(yī)大學生物電磁檢測與智能感知陜西省重點實驗室，西安 710032；2．解放軍95825部隊，湖北孝感 432000；3．中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，武漢 430070）

0 引言

目前，前列腺癌已成為男性人群中第二大癌癥類型[1]，根治性前列腺腫瘤切除術(shù)是當前治愈前列腺癌的主要手段。前列腺周圍包繞著豐富的對泌尿和性功能起重要調(diào)控作用的血管和神經(jīng)系統(tǒng)，因此對腫瘤切除手術(shù)的精細程度要求較高，否則容易造成術(shù)后性功能和尿控功能障礙，進而給患者的生活質(zhì)量造成巨大的影響。盡管常規(guī)腫瘤消融技術(shù)（例如射頻微波消融術(shù)）已證實可以有效地消除腫瘤目標[2-4]，但由于術(shù)中的熱傳導效應容易導致周邊組織損傷、消融邊界不明顯等問題[5]，其在前列腺腫瘤切除手術(shù)中的應用具有一定的局限性。因此，臨床迫切需要新的前列腺腫瘤消融技術(shù)。

近幾年，利用高壓超短脈沖電場治療腫瘤的消融技術(shù)引起了廣泛關(guān)注[6]，該技術(shù)可以對細胞膜造成不可修復的損傷，也就是不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE），從而達到殺死腫瘤細胞的效果[7]。在治療過程中，該消融技術(shù)無熱損傷，且對血管、神經(jīng)和細胞外基質(zhì)的損傷顯著低于腫瘤細胞，能夠?qū)δ苄越Y(jié)構(gòu)進行保留，對前列腺腫瘤這一類精度要求較高的消融手術(shù)具有較高的適用性。IRE消融腫瘤有效性的關(guān)鍵在于高壓電脈沖作用靶器官區(qū)域范圍的場強是否達到消融場強閾值，所以術(shù)前制訂手術(shù)計劃，確定治療參數(shù)動態(tài)調(diào)控、治療電極針排布方案十分關(guān)鍵[8-9]。但是由于組織器官結(jié)構(gòu)的復雜性、組織介電特性參數(shù)的異質(zhì)性以及電極針排布的多樣性等因素，制訂IRE消融術(shù)前治療計劃并不容易，因此如何進行IRE術(shù)前手術(shù)規(guī)劃和如何有效進行消融預測備受研究者關(guān)注。Zhao等[10]針對生物活性組織在高頻IRE治療過程中電導率的變化規(guī)律進行研究，對IRE治療過程中的動態(tài)參數(shù)調(diào)控具有指導意義。Stillstr?m等[11]基于CT成像技術(shù)對IRE手術(shù)中電極陣列排布的精度進行分析研究。姚成果團隊從IRE手術(shù)過程中的動態(tài)數(shù)值模擬到基于優(yōu)化算法的IRE手術(shù)計劃優(yōu)化對IRE腫瘤消融技術(shù)進行了較為系統(tǒng)的研究探討[12-14]。既往研究表明，通過進行術(shù)前消融電磁仿真模擬，可為IRE手術(shù)治療規(guī)劃提供有效參考，但現(xiàn)有基于電磁仿真進行IRE手術(shù)規(guī)劃的研究主要集中在IRE手術(shù)過程中參數(shù)指標的變化規(guī)律分析，對于仿真過程中模型的構(gòu)建關(guān)注較少。由于生物個體的差異性，不同手術(shù)對象的組織形態(tài)、組織指標參數(shù)會發(fā)生變化，使得基于電磁仿真進行IRE手術(shù)規(guī)劃中的仿真模型也需要隨手術(shù)個體發(fā)生相應改變?，F(xiàn)有研究多采用特定對象作為分析模型，使得仿真分析結(jié)果與實際情況會產(chǎn)生一定差異，進而影響IRE手術(shù)規(guī)劃。

基于此，本文針對前列腺IRE術(shù)前手術(shù)規(guī)劃臨床應用需求，主要通過構(gòu)建個體化前列腺器官電磁仿真模型進行IRE消融仿真預測研究。首先利用CT/MRI影像斷層數(shù)據(jù)通過Mimics、Geomagic等軟件重建出患者個體前列腺組織的三維幾何模型，對幾何模型設(shè)置相應的組織介電特性參數(shù)構(gòu)建個體化前列腺電磁模型，然后對該模型配置高壓脈沖、電極排布等射頻消融參數(shù)，最后對構(gòu)建的電磁模型進行網(wǎng)格劃分、有限元計算仿真。通過仿真結(jié)果對消融區(qū)域進行預測分析，從而提高IRE術(shù)前治療方案的可靠性，降低手術(shù)風險。

1 消融區(qū)域仿真預測原理及方法

作為醫(yī)學模擬形態(tài)學基礎(chǔ)的生物組織幾何模型，其真實性、單元質(zhì)量和可操作性將直接影響仿真模擬結(jié)果，因此建立完整可靠的個體化器官靶向模型是前列腺腫瘤IRE術(shù)前消融仿真預測的關(guān)鍵。根據(jù)IRE治療的物理原理，個體化器官靶向模型應結(jié)合患者的CT/MRI影像數(shù)據(jù)及前列腺組織的介電特性參數(shù)進行構(gòu)建。構(gòu)建完成后，根據(jù)模型中腫瘤的特征對消融參數(shù)進行配置并對IRE治療方案進行術(shù)前消融仿真預測。如果仿真結(jié)果表明可以實現(xiàn)預期目標，則可以實施該方案；否則，需要一個新的預設(shè)方案。IRE治療方案術(shù)前仿真預測基本流程如圖1所示。其中電磁仿真的內(nèi)容主要包含：消融目標組織的區(qū)域大小確定、電極陣列排布、消融電場閾值Eirrev確定、脈沖激勵參數(shù)設(shè)置、腫瘤組織消融情況和腫瘤組織周圍正常組織的損傷情況。其中，消融目標組織的區(qū)域大小已反映在模型中；腫瘤組織的消融情況可以通過腫瘤組織區(qū)域和有效消融區(qū)域的體積比來進行分析；腫瘤組織周圍正常組織的損傷可以用模擬結(jié)果中正常組織損傷與腫瘤組織損傷的體積比來分析；消融電場閾值Eirrev和脈沖激勵參數(shù)可參考相關(guān)實驗結(jié)果和文獻數(shù)據(jù)[10]；電極陣列則需要根據(jù)患者個體自身情況進行排布。

圖1 IRE治療方案術(shù)前仿真預測基本流程

電極陣列的排布放置可根據(jù)消融靶組織的區(qū)域大小和單對電極的有效作用區(qū)域來確定?；谙陔妶鲩撝礒irrev和激勵脈沖參數(shù)，先通過仿真確定目標組織中單對電極的有效作用區(qū)域，再根據(jù)電極的有效作用區(qū)域確定電極間距和插入深度。如果單對電極不能覆蓋整個腫瘤組織，可以使用多對電極進行消融：根據(jù)單對電極的有效作用區(qū)域?qū)⑾谀繕私M織劃分為多個區(qū)域。根據(jù)消融目標組織區(qū)域的劃分結(jié)果，將電極對填充到不同的劃分區(qū)域單元中，并基于仿真觀察消融效果。圖2給出了電極陣列排布優(yōu)化方法關(guān)鍵步驟示例。

圖2 電極陣列排布優(yōu)化方法關(guān)鍵步驟示例

2 基于活性組織介電特性的個體化前列腺模型構(gòu)建及電磁仿真

2.1 個體化前列腺電磁仿真模型構(gòu)建

本文首先基于患者個體前列腺的CT/MRI圖像數(shù)據(jù)構(gòu)建了個體靶向模型，構(gòu)建流程如圖3所示。根據(jù)圖3所示流程，本文采用前列腺腫瘤患者的CT/MRI圖像進行三維重建。首先，在Mimics軟件中導入患者前列腺組織的MRI序列掃描圖像。除了感興趣區(qū)（region of interest，ROI），序列掃描圖像還包含大量需要處理的冗余區(qū)域，因此，一方面需要對掃描圖像進行裁剪以突出需要處理的ROI，另一方面去除圖像中多余部分以減少系統(tǒng)占用內(nèi)存。其次，根據(jù)前列腺腫瘤與周圍正常組織像素灰度值的差異，選擇灰度閾值進行分割，進一步區(qū)分不同組織部位的區(qū)域。由于生物組織的異質(zhì)性，CT/MRI成像得到的圖像灰度分布也不均勻，導致灰度閾值在分割后建立的圖像蒙板中出現(xiàn)許多空洞，通過這種蒙板重建的實體組織模型是不連續(xù)的。因此，需要在形態(tài)學操作中使用閉運算來消除圖像蒙板中的孔洞，填充輪廓線中的裂縫，消除圖像中的不連續(xù)區(qū)域，以保證組織模型在空間上的連續(xù)性。最后，使用Geomagic軟件對處理后的前列腺區(qū)域曲面（.stl文件）進行優(yōu)化，進一步使用精密曲面、自動曲面、等高線、構(gòu)造曲面片、修復曲面片、構(gòu)造網(wǎng)格、擬合曲面等命令生成最終的個體化靶向前列腺模型（包含腫瘤實體模型）。圖4給出了整個模型構(gòu)建過程中關(guān)鍵步驟示例。

圖3 個體靶向模型構(gòu)建流程示意圖

靶向模型中組織的介電特性參數(shù)是IRE術(shù)前消融預測的重要參數(shù)，也是構(gòu)建前列腺器官電磁仿真模型的重要參數(shù)。在仿真研究過程中，可以采用文獻中的組織介電特性參數(shù)[10]，并將其導入之前構(gòu)建的實體模型中，最終完成包括組織形態(tài)結(jié)構(gòu)和介電特性參數(shù)在內(nèi)的個體化靶向電磁模型的構(gòu)建。圖5為基于個體病例的MRI成像數(shù)據(jù)構(gòu)建的個體化前列腺組織三維仿真模型。

注：（a）～（c）箭頭所示為前列腺。

2.2 電磁仿真配置

（1）IRE消融物理場描述。

IRE消融過程中，組織內(nèi)部的物理場可以使用如下公式進行描述：

式中，j為組織內(nèi)部電流密度矢量；q0為組織內(nèi)電荷量；E為組織內(nèi)部電場矢量；σ為組織的電導率；φ為組織的電位。通過對公式（1）進行數(shù)值離散化處理，即可在軟件中實現(xiàn)IRE消融過程的物理場仿真模擬。

（2）仿真參數(shù)設(shè)置。

在COMSOL軟件中，對圖5（b）所示的前列腺仿真模型中組織、消融電極針、脈沖電壓源進行仿真參數(shù)設(shè)置，主要包括介電特性、消融電極針的尺寸及介電參數(shù)、高壓電脈沖參數(shù)。本文利用1例臨床實施前列腺腫瘤IRE治療患者的病例資料進行建模（如圖5所示），根據(jù)其MRI圖像構(gòu)建個體化前列腺組織器官模型，腫瘤形態(tài)呈不規(guī)則啞鈴型分布于前列腺內(nèi)側(cè)2塊區(qū)域。采用IRE治療的消融區(qū)即為腫瘤區(qū)域。消融電極針外形根據(jù)臨床消融針（即圓柱體與圓錐體組合而成）的外形進行建模，尺寸初始值如下：電極針直徑d=1 mm，電極針插入組織的暴露長度h=20 mm，電極材料為不銹鋼。仿真時根據(jù)腫瘤的尺寸確定消融電極針的布針方式，布針規(guī)則方法如圖2所示。本研究中，根據(jù)前列腺腫瘤模型尺寸，共設(shè)置了5根消融電極針，前列腺組織及消融電極針的介電特性參數(shù)見表1。

圖5 個體前列腺組織三維仿真模型

表1 激勵電壓在125 kHz時，生物組織和消融電極的模型介電特性參數(shù)設(shè)定

電極激勵端口采用復合電極脈沖電壓激勵，其工作頻率為125 kHz，脈沖峰值為±2 kV，子脈沖寬度為3 μs。仿真時將復合脈沖的一個周期定義為分段函數(shù)pw1（t），子脈沖寬度為3 μs，同時在過渡區(qū)進行平滑處理，使復合脈沖更接近實際脈沖效果。公式（2）給出了仿真中采用的符合電極脈沖的脈沖函數(shù)，具體如下：

式中，V（t）為脈沖電壓。同時，圖6給出了仿真中采用的電極脈沖的脈沖信號。

圖6 軟件中設(shè)定的復合脈沖

（3）電磁場仿真邊界條件。

如公式（3）所示，脈沖電場下組織內(nèi)部的電場分布控制方程滿足Laplace方程：

設(shè)電極針中呈正極性的電極針的電位φ+為U0（U0為所施加的脈沖電壓），電極中呈負極性的電極針的電位φ-為0（負極接地）。未與電極接觸的腫瘤組織外部邊界條件為電絕緣。腫瘤組織及正常組織的初始電位值均為0。

（4）MATLAB聯(lián)合COMSOL的仿真分析。

根據(jù)實際需要，仿真中電極脈沖電壓加載主要通過MATLAB聯(lián)調(diào)進行，以實現(xiàn)電極對同步饋電以及脈沖電場疊加效果。通過MATLAB軟件對復合脈沖電壓激勵源參數(shù)的輸入端進行控制，實現(xiàn)不同消融電極針兩兩間施加脈沖電壓，同時在最終的仿真結(jié)果中呈現(xiàn)所有施加電壓共同作用下的組織內(nèi)部電場強度分布結(jié)果。本文通過兩兩配對分別加載復合脈沖電壓激勵，形成7組電場疊加的復合電場分布作用于腫瘤區(qū)域，得到最終7組電場疊加后組織的電場分布。

2.3 消融區(qū)域觀測指標

（1）電場分布。

IRE技術(shù)主要是基于電極針激勵的電場對腫瘤進行消融，因此組織內(nèi)部的電場區(qū)域分布是觀測并確定消融區(qū)域的主要因素之一。單對電極作用下可以結(jié)合消融電場閾值和電場分布直接確定腫瘤消融區(qū)域。而多對電極作用下的電場區(qū)域分布則是每一對激勵電極施加電壓后共同作用下形成的組織內(nèi)部的合電場區(qū)域分布。圖7給出了5對電極作用下的每對電極激勵電場分布、消融有效區(qū)和最終的電場分布示意。其中圖7（a）～（e）分別為不同電極對應于圖2單獨配對下激勵的電場分布，根據(jù)消融電場閾值Eirrev可確定單對電極的消融區(qū)域。圖7（f）為圖7（a）～（e）中所有單對電極激勵的電場進行疊加后的合電場分布。當需要消融的腫瘤組織區(qū)域超過單對電極消融區(qū)域時，需要用多對電極組合完成消融，此時消融區(qū)域主要由圖7（f）所示的合電場分布來確定。

圖7 5對電極作用下的每對電極激勵電場分布、消融有效區(qū)（黃色虛線區(qū)域）和最終的消融有效區(qū)(合電場區(qū)域)

（2）消融電場閾值Eirrev。

消融電場閾值Eirrev是進行消融預測的關(guān)鍵觀測指標，消融區(qū)域通常根據(jù)消融電場閾值Eirrev進行劃定，高于消融電場閾值則為消融有效區(qū)，反之則為消融無效區(qū)，如圖7所示。當組織內(nèi)電場強度大于電場閾值時，認為組織細胞會形成IRE，從而達到組織消融的目的。由于惡性腫瘤通常呈現(xiàn)浸潤性生長，具有邊界不清的特征，所以進行IRE消融時，應適當擴大腫瘤包塊的消融區(qū)域。本文依據(jù)臨床數(shù)據(jù)選擇消融電場閾值Eirrev為1 500 V/cm。

3 結(jié)果

3.1 前列腺腫瘤區(qū)域消融電極排布仿真

3.1.1 單對電極電場分布

基于消融電場閾值Eirrev，首先確定單對電極在個體病例中的消融區(qū)域。圖8給出了不同電極間距d下單對電極的有效消融范圍。通過對比圖8中各圖片可以發(fā)現(xiàn)，適當增加電極間距d有利于擴大有效消融范圍，但隨著d的不斷增加，有效消融區(qū)域會產(chǎn)生分裂。當電極間距d≤12 mm時，可保證其消融范圍的完整性。因此，當腫瘤最大截面上的邊界間距≤12 mm時，可根據(jù)腫瘤區(qū)域范圍選擇合適的電極間距d；當腫瘤最大截面上的邊界間距＞12 mm時，電極間距的選擇需要綜合考慮有效消融區(qū)域的完整性和有效性?；趫D8的仿真結(jié)果可以確定電極間距d的最佳取值為12 mm。

圖8 不同電極間距d下單對電極的有效消融范圍示意圖

3.1.2 多對電極電場分布

根據(jù)單對電極最佳間距d和有效消融范圍仿真結(jié)果，本文個體病例模型中的腫瘤區(qū)域需要多對電極進行作用才能覆蓋。因此，基于單對電極有效消融范圍對模型中的腫瘤區(qū)域進行多對電極排布。圖9給出了基于手術(shù)實踐的多針排布模型仿真后的電場仿真分布結(jié)果。從圖9中可以看出，對1～5號電極進行排布后激勵的有效消融區(qū)域能夠較好地覆蓋腫瘤區(qū)域且不會過度損傷正常組織，表明了該電極排布方案的可行性。

3.2 前列腺腫瘤區(qū)域消融仿真驗證

圖10給出了本文中的個體病例實施IRE手術(shù)前以及術(shù)后1周前列腺組織區(qū)域的MRI成像結(jié)果，其中圖10（a）是消融手術(shù)前腫瘤的最大截面MRI圖層，圖10（b）是消融手術(shù)后同一MRI圖層的消融區(qū)域，可以看到術(shù)后的消融區(qū)域基本覆蓋了原腫瘤區(qū)域，消融手術(shù)結(jié)果良好。同時對比圖10（a）、（b）發(fā)現(xiàn)消融后的前列腺組織和消融區(qū)域較消融前有所擴張，主要是由于術(shù)后消融邊緣處的組織會產(chǎn)生水腫，在MRI圖層上會形成陰影，從而擴大了相應的圖像區(qū)域。

圖10 個體病例IRE術(shù)前和術(shù)后1周前列腺組織區(qū)域的MRI成像結(jié)果

為了便于進一步對比，根據(jù)IRE術(shù)后的前列腺部位MRI成像結(jié)果，在COMSOL中構(gòu)建前列腺腫瘤IRE術(shù)后模型。根據(jù)多對電極排布后的術(shù)前模型仿真結(jié)果，分別在術(shù)前模型和術(shù)后模型中截取不同深度的截面進行對比，如圖11所示。通過對比可知，術(shù)前模型中基于電場分布的消融有效區(qū)域（黃色區(qū)域）和術(shù)后模型中的消融區(qū)域（紅色區(qū)域）基本一致，表明通過仿真可以較好地對IRE手術(shù)消融區(qū)域進行預測評估，基于仿真模型的預測和評估方法的可行性和有效性得到驗證。

4 結(jié)語

構(gòu)建精確的個體化病例模型是對前列腺腫瘤IRE術(shù)前消融進行準確仿真預測的一個重要因素，因此要重點關(guān)注以下兩方面：一是基于MRI/CT成像數(shù)據(jù)構(gòu)建的模型要足夠精確。根據(jù)圖4所示步驟，個體化病例模型主要根據(jù)成像結(jié)果中前列腺腫瘤與周圍正常組織像素灰度值的差異來進行構(gòu)建，因此首先需要準確識別病例MRI/CT成像結(jié)果中各陰影部分所代表的具體含義，然后根據(jù)識別內(nèi)容進行閾值分割。二是模型中各組織的介電特性參數(shù)要足夠準確。目前前列腺腫瘤消融模型中各組織的介電特性參數(shù)主要依據(jù)于文獻和個體組織離體測量，其中，離體測量對組織樣本的采樣時間和采樣尺寸有一定要求，且在進行前列腺腫瘤IRE手術(shù)過程中，組織的介電特性也可能會發(fā)生相應變化，導致最終術(shù)后結(jié)果偏離預測。因此，探尋一種合適的組織介電特性參數(shù)實時在體測量方法，對于進一步提高IRE術(shù)前仿真預測準確度具有十分重要的意義。

本文提出了一種基于個體化靶向建模的前列腺腫瘤IRE術(shù)前消融仿真預測方法并開展了相關(guān)研究。該方法首先基于CT/MRI的成像數(shù)據(jù)構(gòu)建個體化前列腺腫瘤消融模型；然后依據(jù)消融閾值在模型上進行電極陣列排布：先確定單對電極的有效作用區(qū)域和作用效果，如果需要多個電極對進行消融，應根據(jù)單個電極對的有效作用區(qū)域劃分腫瘤截面，并根據(jù)區(qū)域劃分結(jié)果確定電極陣列排布方案；最后對模型進行仿真，依據(jù)仿真結(jié)果中的電場分布確定最終消融有效區(qū)域并進行消融效果預測。運用該方法對前列腺腫瘤IRE消融病例進行仿真預測并與術(shù)后結(jié)果進行對比，表明了該預測方法的準確性與可靠性。本文在進行仿真預測時，個體化靶向模型的介電特性參數(shù)默認為定值，而實際在IRE手術(shù)過程中，組織的介電特性可能會隨著癌變組織的破壞而發(fā)生相應改變，進而影響預測結(jié)果。因此，在今后的研究中將著重研究IRE過程中組織介電特性的測量與表征，并將其融入個體化靶向模型構(gòu)建中，以進一步完善仿真預測方法并推動其向?qū)嵺`應用發(fā)展。

注：1～5對應1～5號電極。

注：1～5對應1～5號電極。