非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療研究進(jìn)展

陳健 朱余明

肺癌是全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC) 是肺癌中最常見的組織學(xué)類型，占所有肺癌的85%。從某種意義上講，NSCLC不是一種局部疾病，而是一種全身疾病，手術(shù)治療后仍有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后進(jìn)行化療、靶向、免疫等輔助治療至關(guān)重要。

一、NSCLC術(shù)后化療

NSCLC輔助化療的方案推薦采用以順鉑為基礎(chǔ)的雙藥方案，指南建議,待病人術(shù)后體能狀況基本恢復(fù)正常即可開始輔助化療，一般在術(shù)后4～6周開始，建議最晚不超過術(shù)后3個(gè)月。 術(shù)后輔助化療常規(guī)推薦4個(gè)周期， 更多化療周期不會(huì)增加病人獲益反而可能增加不良反應(yīng)。 含鉑雙藥已成為ⅠB～ⅢA期病人術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但總的治療效果不盡如人意，僅5%的人群獲益，總的5年生存率也只能提高5%左右[2]。

由于細(xì)胞毒藥物的毒副作用，術(shù)后輔助化療會(huì)給病人帶來一定程度的損害。

二、NSCLC術(shù)后放療

NSCLC術(shù)后輔助放療曾經(jīng)是Ⅲa-N2病人術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療，但由于基于的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多數(shù)為回顧性數(shù)據(jù)，證據(jù)級(jí)別不高且部分研究的結(jié)論“互相拆臺(tái)”，因此推薦級(jí)別不高。有研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲa-N2病人術(shù)后接受放療并不能改善預(yù)后[3]。歐洲的Lung-ART研究同樣顯示，對(duì)于 N2 NSCLC 病人腫瘤完全切除術(shù)后，輔助放療并不能改善病人的術(shù)后復(fù)發(fā)率和生存率，且增加心臟毒性，亞組分析顯示,接受新輔助化療的病人能夠獲益[4]。答案已經(jīng)非常明確，對(duì)于Ⅲa-N2的病人，放療已經(jīng)不能被常規(guī)推薦。雖然兩項(xiàng)重磅研究是陰性結(jié)果，但是它不代表結(jié)束，恰恰說明是一個(gè)新時(shí)代的開始，進(jìn)一步篩選獲益人群以及聯(lián)合治療方案是未來研究的突破口和著力點(diǎn)。

三、NSCLC術(shù)后靶向治療

在已知的多種 NSCLC 驅(qū)動(dòng)基因突變中表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)突變是最主要的突變類型。與野生型和其他突變型肺癌相比，EGFR突變陽性 NSCLC 的腫瘤細(xì)胞往往具有獨(dú)特的生物學(xué)特性和藥物敏感性。隨著酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)吉非替尼輔助治療Ⅲ期研究(ADJUVANT)、奧希替尼輔助治療Ⅲ期全球注冊(cè)研究(ADAURA)、?？颂婺彷o助治療Ⅲ期研究(EVIDENCE)和厄洛替尼輔助治療Ⅱ期研究(EVAN)等隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)等重磅研究結(jié)果發(fā)表[5-9]，為EGFR突變陽性的 NSCLC 病人的術(shù)后輔助治療提供了優(yōu)化的靶向治療方案(圖1)。

圖1 EGFR-TKI術(shù)后輔助靶向治療的研究史

1.ADJUVANT/CTONG1104是第一項(xiàng)通過嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)、結(jié)果證實(shí)EGFR-TKI在輔助治療中地位的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)可手術(shù)肺癌病人綜合治療策略的制定具有里程碑意義[5-6]。研究從2011年～2014年共篩選了483例病人，總共隨機(jī)入組了222例病人進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1/N2) 的Ⅱ～ⅢA期 EGFR 激活突變病人，術(shù)后口服吉非替尼病人的中位 無病生存率(disease-free survival,DFS)為28.7個(gè)月，而接受長春瑞濱+順鉑方案化療病人的中位DFS為18.0個(gè)月，兩組的差異顯著(風(fēng)險(xiǎn)比0.60，P=0.005 4)，整整提升了10個(gè)月左右的時(shí)間。ADJUVANT研究首次通過高級(jí)別的臨床研究證實(shí)了EGFR-TKI在NSCLC術(shù)后輔助治療中的作用，為伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅱ～ⅢA期EGFR 激活突變病人的術(shù)后輔助治療提供了更好的手段。

2.ADAURA是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的Ⅲ期臨床研究[7]，旨在評(píng)估ⅠB～ⅢA期EGFR敏感突變NSCLC病人手術(shù)完全切除±輔助化療后，分別接受奧希替尼(339例)和安慰劑(343例)輔助治療(3年)的療效和安全性。結(jié)果提示， ⅠB～ⅢA期病人中，奧希替尼組降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)79%。奧希替尼治療的病人較少發(fā)生毒副反應(yīng)。2021 年 4月奧希替尼繼全球獲批后又在中國獲批 EGFR 突變陽性ⅠB～ⅢA 期NSCLC輔助治療適應(yīng)證， 成為國內(nèi)外首個(gè)肺癌輔助靶向治療藥物。

3.EVIDENCE研究是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究[8]，入組322例Ⅱ～ⅢA期NSCLC病人，R0切除后不經(jīng)化療，按1∶1隨機(jī)化分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，直至復(fù)發(fā)、不耐受或死亡，允許復(fù)發(fā)后免費(fèi)交叉到實(shí)驗(yàn)組。結(jié)果顯示，在療效方面，埃克替尼治療組中位DFS為46.95個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)輔助化療組為22.11個(gè)月(P<0.000 1)；兩組3年DFS率分別為63.88% 、 32.47%。在安全性方面，?？颂婺嶂委熃M不良事件(AE)發(fā)生率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)輔助化療組。綜合來看，?？颂婺嵊糜贓GFR基因敏感突變的NSCLC病人術(shù)后輔助治療的療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)輔助化療，能顯著延長病人DFS，同時(shí)安全性更優(yōu)。

4.EVAN研究是一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)多中心Ⅱ期臨床研究[9]，旨在比較厄洛替尼和長春瑞濱+順鉑(NP)方案作為輔助治療用于R0切除后的ⅢA期EGFR突變陽性NSCLC的療效和安全性。入組病人接受R0切除術(shù)后隨機(jī)分為兩組：實(shí)驗(yàn)組病人每日口服厄洛替尼，最多連續(xù)服用2年；對(duì)照組病人接受常規(guī)劑量NP方案4個(gè)周期化療。研究達(dá)到主要終點(diǎn)，厄洛替尼組2年DFS率顯著高于NP組(81.4% vs 44.6%，RR=1.823，P=0.005 4)，中位DFS分別為42.4個(gè)月和21.0個(gè)月(HR=0.268，P=0.000 3)。與NP化療方案相比，術(shù)后輔助厄洛替尼組顯著改善了ⅢA期EGFR陽性NSCLC病人的總生存(overall-survival,OS)和5年治愈率，兩組的中位OS為84.2 和61.1個(gè)月，5年OS率分別為84.8%和51.1%。 EVEN是第一項(xiàng)表明在ⅢA期EGFR突變陽性NSCLC中，EGFR TKI相比化療能夠帶來有臨床意義OS改善的研究。

5.術(shù)后直接給予靶向藥物還是先化療再靶向的選擇： ADAURA等研究中約一半病人在術(shù)后先化療，然后再進(jìn)行輔助靶向治療，與術(shù)后化療+安慰劑進(jìn)行對(duì)照。這些研究留下了一個(gè)疑問：術(shù)后直接做靶向還是先化療，從研究數(shù)據(jù)看，直接靶向治療還是有獲益的，ADAURA研究中沒有接受術(shù)后輔助化療直接用靶向藥的病人也有DFS延長。EVAN研究結(jié)果顯示，ⅢA期病人RO后，如果經(jīng)檢測(cè)EGFR基因敏感突變，直接接受術(shù)后輔助靶向治療可獲益。因此，用 EGFR-TKI 進(jìn)行輔助治療時(shí)， 既可以使用 EGFR-TKI 單藥亦可采取輔助化療序貫EGFR-TKI的治療模式，臨床醫(yī)生可以根據(jù)病人的風(fēng)險(xiǎn)、體能狀況和個(gè)人意愿選擇最合適的輔助靶向治療模式(表1)。

表1 對(duì)于EGFR突變?nèi)巳盒g(shù)后輔助應(yīng)用EGFR-TKI相比化療能顯著提高DFS

6.靶向用藥時(shí)間需多久：ICOMPARE的Ⅱ期研究表明，Ⅱ～ⅢA期肺癌病人使用?？颂婺徇M(jìn)行術(shù)后輔助靶向治療時(shí)，2年治療組的DFS顯著優(yōu)于1年治療組、中位生存期有延長趨勢(shì)且未見毒性增加[10]，提示延長EGFR-TKI輔助治療暴露時(shí)間與改善生存結(jié)果密切相關(guān)。ADAURA研究的用藥時(shí)間是3年，EVAN研究是2年。EVAN研究的厄洛替尼2年治療使ⅢA期NSCLC的5年OS率達(dá)84.8%，相當(dāng)于目前ⅠA～Ⅱ期病人的生存數(shù)據(jù)。EVAN研究回答了EGFR-TKI的輔助用藥時(shí)間，84.8%的5年OS率足以證明TKI用藥2年已經(jīng)足夠。

7.不足和爭議：(1)主要研究終點(diǎn)指標(biāo)不是 OS 而是DFS，目前DFS的獲益能否轉(zhuǎn)變?yōu)镺S的獲益尚有爭議。(2) ADJUVANT研究的DFS生存曲線在24個(gè)月后表現(xiàn)為兩條曲線逐漸接近，意味著吉非替尼組在停藥后DFS的優(yōu)勢(shì)會(huì)逐漸減弱，且未轉(zhuǎn)化為5年OS獲益。(3)日本的IMPACT研究顯示,吉非替尼組和順鉑/長春瑞濱組病人2年和5年DFS率無明細(xì)差異[11]，其研究結(jié)果與ADJUVANT“互相拆臺(tái)”。(4)病人TKI治療后的復(fù)發(fā)模式還不清楚。復(fù)發(fā)后改用化療，還是選擇新一代TKI，或者是針對(duì)新的靶點(diǎn)選擇新的靶向藥尚需進(jìn)一步研究。

四、術(shù)后免疫治療

目前，抗PD-L1抑制劑術(shù)后療效的Ⅲ期研究主要有評(píng)估阿替利珠單抗(Atezolizumab)的IMpower010研究和度伐利尤單抗(Durvalumab)的BR31研究[12]。而PD-1抗體的KEYNOTE-091研究則評(píng)估帕博利珠單抗(Pembrolizumab)的術(shù)后療效[13]， ANVIL 研究評(píng)估納武利尤單抗(Nivolumab)的術(shù)后療效，其主要研究終點(diǎn)指標(biāo)為DFS、OS(表2)。

表2 早期NSCLC輔助免疫治療的研究探索

1.Impower 010:首個(gè)證實(shí)輔助免疫治療達(dá)到陽性終點(diǎn)的Ⅲ期研究[12]。IMpower010是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、全球多中心Ⅲ期研究，納入1 280例接受完全性切除手術(shù)和輔助化療后的Ⅱ～ⅢA期NSCLC病人，旨在比較阿替利珠單抗和最佳支持治療(BSC)的療效和安全性。結(jié)果顯示，在所有Ⅱ～ⅢA期人群中，與BSC相比，阿替利珠單抗顯著改善了病人DFS(中位DFS,42.3個(gè)月 vs 35.3個(gè)月)，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.79(P=0.02)。兩組3年DFS率分別為55.7%和49.4%。在PD-L1≥1%的Ⅱ～ⅢA期病人中，阿替利珠單抗組的中位DFS明顯優(yōu)于BSC組[未達(dá)到(NE)vs 35.3個(gè)月]，顯著降低34%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR 0.66,P=0.004)。兩組3年DFS率分別為60.0%和48.2%。OS數(shù)據(jù)并不成熟，截至2022年4月18日(中位隨訪時(shí)間45.3個(gè)月)，阿替利珠單抗輔助免疫延長了PD-L1TC≥1%的Ⅱ～ⅢA期NSCLC病人的OS(HR=0.71，95%CI：0.49-1.03)。在PD-L1 TC≥50%的Ⅱ～ⅢA期病人中，阿替利珠單抗治療的OS獲益更為突出(HR=0.43，95%CI：0.24-0.78)，治療組病人3年的OS率為89.1%，5年的OS率為84.8%，5年OS率較對(duì)照組提高了近20%。在安全性方面，阿替利珠單抗治療安全可控，未見新發(fā)AE。阿替利珠單抗組和BSC組任何級(jí)別AE發(fā)生率分別為93%和71%，3～4級(jí)AE發(fā)生率分別為22%和12%。

值得注意的是，亞組分析結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1 TC≥1%的Ⅱ～ⅢA期NSCLC，阿替利珠單抗輔助治療EGFR陽性、EGFR陰性和未知狀態(tài)病人的DFS獲益相似。而在目前免疫治療實(shí)踐中，一般會(huì)排除EGFR等驅(qū)動(dòng)基因陽性的病人，從這一研究結(jié)果中我們可以看到，輔助免疫治療在EGFR陽性NSCLC病人中可能仍具有一定的應(yīng)用前景，但因本次納入EGFR陽性病人數(shù)量較少(43例)，后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步探索并驗(yàn)證這一結(jié)果的客觀性和科學(xué)性。

基于IMpower010研究結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)先后批準(zhǔn)阿替利珠單抗用于PD-L1≥1%的Ⅱ～ⅢA期NSCLC病人接受手術(shù)和含鉑化療后的輔助治療。此外，CSCO、ASCO及NCCN指南均建議PD-L1≥1%的Ⅱ～ⅢA期病人在完成標(biāo)準(zhǔn)輔助化療后進(jìn)行為期1年的阿替利珠單抗輔助治療。

2.KEYNOTE-091是一項(xiàng)隨機(jī)、三盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估PD-1抑制劑帕博利珠單抗、與安慰劑對(duì)照，聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療，用于手術(shù)切除后IB～ⅢA期NSCLC病人輔助治療的有效性和安全性差異[13]。該研究的雙重主要終點(diǎn)為：在整個(gè)病人群體中(無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何)和腫瘤表達(dá)PD-L1[腫瘤比例評(píng)分(TPS)≥50%]病人群體中的DFS。研究共入組了ⅠB～ⅢA期，實(shí)現(xiàn)R0切除的1 177例NSCLC病人，按1∶1隨機(jī)分組，一組接受帕博利珠單抗，每3周1次200 mg，靜脈滴注，持續(xù)1年或最多給藥18次，另一組接受安慰劑治療。KEYNOTE-091期中分析數(shù)據(jù)顯示，KEYNOTE-091到達(dá)了雙重主要終點(diǎn)之一，即帕博利珠單抗作為ⅠB～ⅢA期非小細(xì)胞肺癌病人的手術(shù)后輔助療法，相比安慰劑對(duì)照，對(duì)總體人群無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平，DFS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義上的顯著改善。接受帕博利珠單抗作為輔助治療的病人中位DFS為53.6個(gè)月，與安慰劑對(duì)照組中位DFS的42個(gè)月的數(shù)據(jù)相比，有近一年的改善；同時(shí)，病人術(shù)后疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了24%。該研究表明，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平，帕博利珠單抗或?qū)⒊蔀樵缙诜伟┎∪诵g(shù)后輔助治療的新選擇。

此外，無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，Keytruda組與安慰劑組相比，OS有良好的趨勢(shì)[HR=0.87(95%CI:0.67～1.15)，P=0.17]，這是該試驗(yàn)的一個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)。目前，這些OS數(shù)據(jù)尚不成熟，在進(jìn)行中期分析時(shí)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。美國食品和藥物管理局(FDA)已受理抗PD-1療法Keytruda(可瑞達(dá)?，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗)的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)(sBLA)：將Keytruda用于IB期(T≥4 cm)、Ⅱ或ⅢA期NSCLC病人進(jìn)行完全手術(shù)切除后的輔助(術(shù)后)治療。

3.ANVIL(NCT02595944)和BR31(NCT02273375)尚未報(bào)道研究結(jié)果。

4.IL-1β抑制劑Canakinumab(卡那奴單抗、ACZ885)是一種人源單克隆抗體，可與人白介素(IL)-1β高親和力地選擇性結(jié)合，通過阻斷其與受體的相互作用來中和IL-1β的活性。CANOPY-A(NCT03447769)的設(shè)計(jì)相對(duì)簡單，主要評(píng)價(jià)Canakinumab對(duì)比安慰劑作為輔助治療對(duì)于手術(shù)后病人病情復(fù)發(fā)的影響。這一研究的結(jié)果也將最直接反映IL-1β靶點(diǎn)及相關(guān)炎癥因子在腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移中的作用，進(jìn)一步為驗(yàn)證Canakinumab的作用機(jī)理猜想提供證據(jù)。CANOPY-A也是輔助研究中入組受試者最多的一項(xiàng)，總數(shù)達(dá)1 500例。

5.輔助免疫用藥時(shí)間：在NSCLC相關(guān)的輔助免疫治療的研究中，IMpower010、ANVIL、KEYNOTE-091以及BR31等研究術(shù)后輔助免疫治療周期均為1年，《局晚期非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期免疫治療專家共識(shí)》建議，術(shù)后輔助化療后應(yīng)考慮進(jìn)行為期1年的免疫維持治療[14]。

6.不足和爭議：(1)對(duì)于NSCLC病人，究竟應(yīng)接受術(shù)后輔助治療還是新輔助免疫治療；(2)目前公布的臨床研究較少，尚需等待更多的臨床研究結(jié)果的出爐以及亞組分析結(jié)果。

五、術(shù)后輔助治療預(yù)后指標(biāo)

傳統(tǒng)的放射學(xué)方法在術(shù)后隨訪中的功能已經(jīng)達(dá)到極限。如何識(shí)別根治性手術(shù)后的分子殘留病灶(molecular residual disease,MRD)、預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移和指導(dǎo)術(shù)后治療，這仍然是一系列亟需解決的問題。

MRD概念：肺癌分子殘留病變，指經(jīng)過治療后，傳統(tǒng)影像學(xué)(包括PET/CT)或?qū)嶒?yàn)室方法不能發(fā)現(xiàn)，但通過液體活檢發(fā)現(xiàn)的癌來源分子異常，代表著肺癌的持續(xù)存在和臨床進(jìn)展可能;肺癌分子異常，指在外周血可穩(wěn)定檢測(cè)出豐度≥0.02%的ctDNA，包括肺癌驅(qū)動(dòng)基因或其他的Ⅰ/Ⅱ類基因變異[15]。

ctDNA是血液中腫瘤衍生的片段化DNA，ctDNA直接來自腫瘤或循環(huán)腫瘤細(xì)胞，主要由單鏈或雙鏈DNA以及單鏈與雙鏈DNA的混合物組成，存在于血漿或血清中[16]。ctDNA 中常包含突變、缺失、插入、重排、拷貝數(shù)異常以及甲基化等相關(guān)基因突變信息[17-19]。目前，以ctDNA 作為 MRD 的指標(biāo)最常見，對(duì)肺癌的研究表明， ctDNA分析在腫瘤基因突變譜檢測(cè)、疾病進(jìn)展監(jiān)測(cè)、評(píng)判腫瘤負(fù)荷和預(yù)測(cè)藥物療效等方面具有重要價(jià)值(表3)。

表3 局部進(jìn)展的NSCLC中ctDNA MRD是強(qiáng)效的預(yù)后因子

Qiu等[23]的前瞻性肺癌MRD大型研究CALIBRATE-NSCLC，評(píng)估了ctDNA在NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和輔助化療(ACT)獲益預(yù)測(cè)的應(yīng)用價(jià)值。該研究納入116例可手術(shù)NSCLC病人，術(shù)后依據(jù)指南進(jìn)行輔助治療。分別收集病人術(shù)前血、手術(shù)組織作為基線樣本；術(shù)后1個(gè)月內(nèi)、輔助化療后及術(shù)后6～36個(gè)月(每3個(gè)月1次)的外周血作為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)樣本。與MRD陰性病人相比，術(shù)后MRD陽性病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，且多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后MRD狀態(tài)是術(shù)后PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在術(shù)后MRD陰性的病人中，無論是否接受輔助治療，均未帶來明顯的臨床獲益。輔助治療后MRD陽性病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于輔助治療后MRD陰性病人；ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)模型，可早于影像學(xué)88天提示腫瘤復(fù)發(fā)。提示輔助治療后MRD狀態(tài)同樣可以預(yù)測(cè)病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)病人輔助治療后臨床干預(yù)。

Xia等[26]的多中心前瞻性肺癌預(yù)后分子標(biāo)志物的研究——LUNGCA研究，圍術(shù)期LUNGCA-1隊(duì)列納入分析330例Ⅰ～Ⅲ期NSCLC病人。LUNGCA-1隊(duì)列在術(shù)前、術(shù)后3天、術(shù)后1個(gè)月進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，目前已發(fā)布的結(jié)果顯示，ctDNA可以作為預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和MRD檢測(cè)的標(biāo)志物，且較傳統(tǒng)方式更準(zhǔn)確。上述三個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的選擇至關(guān)重要，術(shù)后1個(gè)月是最佳檢測(cè)點(diǎn)，通常在術(shù)后1個(gè)月左右開始術(shù)后輔助治療，因此這一時(shí)間節(jié)點(diǎn)處于決策時(shí)間窗內(nèi)，為進(jìn)一步的治療策略提供了重要參考。

Zhang等[27]的一項(xiàng)大型早期肺癌MRD前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，MRD檢測(cè)持續(xù)陰性人群的無復(fù)發(fā)生存率超過96.8%，從而定義了早期可手術(shù)肺癌的潛在治愈人群，同時(shí)發(fā)現(xiàn)MRD轉(zhuǎn)陽的峰值在術(shù)后Landmark節(jié)點(diǎn)檢測(cè)后18個(gè)月左右，MRD的陽性預(yù)測(cè)值達(dá)到89.1%，并且可早于影像學(xué)3.4個(gè)月發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。同時(shí)MRD陰性的病人，輔助治療沒意義。即使是Ⅱ～Ⅲ期這些被認(rèn)為是需要標(biāo)準(zhǔn)輔助治療的病人，同樣沒意義。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移，MRD是一個(gè)影響預(yù)測(cè)結(jié)果的因素，5個(gè)腦轉(zhuǎn)移病人，基線都是MRD陽性的；MRD陰性的病人，腦轉(zhuǎn)移幾乎沒有。

MRD檢測(cè)有以下優(yōu)勢(shì)：(1)精準(zhǔn)評(píng)估預(yù)后，相比以往傳統(tǒng)TNM分期的概率性評(píng)估已有很大提升。(2)其可定期評(píng)價(jià)治療療效，相較既往基于臨床經(jīng)驗(yàn)的療效判斷，MRD檢測(cè)可以更早更精確地提供相應(yīng)證據(jù)。(3)可動(dòng)態(tài)觀察腫瘤細(xì)胞的基因突變情況及分子生物學(xué)變化，從而指導(dǎo)臨床用藥?；贛RD檢測(cè)優(yōu)勢(shì)，未來其可能是臨床上制定肺癌治療策略和評(píng)估病人預(yù)后的重要依據(jù)。

MRD的不足和爭議：(1)MRD 檢測(cè)思路及標(biāo)準(zhǔn)如何統(tǒng)一；(2)MRD在驅(qū)動(dòng)基因陽性和驅(qū)動(dòng)基因陰性兩種類型病人中的作用是否一致； (3)NSCLC 根治性治療后 MRD 監(jiān)測(cè)起始的時(shí)間窗尚未共識(shí)。

目前，基于 MRD 已開展多項(xiàng)可手術(shù)NSCLC的圍術(shù)期臨床試驗(yàn)，期待其公布研究結(jié)果之日盡可能提供圍術(shù)期精準(zhǔn)治療方案(表4)。

表4 根據(jù)ctDNA指導(dǎo)(檢測(cè)MRD)的NSCLC輔助免疫治療試驗(yàn)

術(shù)后化療和放療方案對(duì)病人預(yù)后無明顯提高，已不再是研究重點(diǎn)。目前，EVAN、ADJUVANT、EVIDENCE及ADAURA共4項(xiàng)臨床研究展示了EGFR-TKI輔助治療的陽性研究成果，前三項(xiàng)研究均針對(duì)一代EGFR-TKI，最后一項(xiàng)選擇了三代EGFR-TKI。這4項(xiàng)研究解決了以下問題：(1)EGFR 19 Del和21-L858R陽性NSCLC病人均可以從一代和三代TKI中獲益，明確了用藥人群；(2)EGFR-TKI的用藥模式，EVIDENCE研究為TKI單藥與標(biāo)準(zhǔn)化療的對(duì)比，ADAURA研究則是60%病人接受術(shù)后輔助化療，提示無論直接單藥服用還是化療后服用EGFR-TKI都可獲益；(3)EGFR-TKI用藥時(shí)間推薦最少18～24個(gè)月，指南建議醫(yī)生需根據(jù)病人術(shù)后體能狀況恢復(fù)情況決定啟動(dòng)EGFR-TKI 輔助治療的時(shí)間，最晚不超過術(shù)后10周(4)奧希替尼可顯著降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)尤其是腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于接受過輔助化療的 EGFR 突變陽性病人，可繼續(xù)接受第三代 EGFR-TKI 奧希替尼輔助治療。

雖然爭議尚存，一個(gè)臨床研究只能回答一個(gè)臨床問題。DFS 的獲益能否轉(zhuǎn)化為 OS 的獲益也需要等待最終的數(shù)據(jù)成熟，但已有的臨床研究表明,EGFR-TKI 對(duì)伴EGFR 突變NSCLC病人帶來顯著獲益，改變了傳統(tǒng)的輔助治療模式，特別是?？颂婺岷蛫W希替尼已經(jīng)獲批了術(shù)后輔助治療適應(yīng)證，臨床開展輔助靶向治療已經(jīng)進(jìn)入適應(yīng)癥用藥階段，這一改變顯然已成為EGFR-TKI術(shù)后輔助治療發(fā)展的里程碑事件。

IMpower010研究在NSCLC術(shù)后輔助免疫治療探索過程中具有標(biāo)志性的意義，填補(bǔ)了免疫治療在NSCLC術(shù)后輔助治療領(lǐng)域的空白，實(shí)現(xiàn)了輔助免疫治療在早期NSCLC領(lǐng)域的突破?；谠撗芯拷Y(jié)果，阿替利珠單抗成為第一款被批準(zhǔn)用于NSCLC術(shù)后輔助治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，開啟了輔助免疫治療新模式。三盲、Ⅲ期PEARLS/KEYNOTE-091研究的第二次期中分析(IA2)時(shí)，與安慰劑相比，帕博利珠單抗顯著改善了完全切除的ⅠB(T≥4 cm)～ⅢA期NSCLC病人的DFS，無論手術(shù)類型、淋巴結(jié)受累、腫瘤大小以及輔助化療的類型和程度如何。OS數(shù)據(jù)雖然尚不成熟，但支持帕博利珠單抗輔助治療可為完全切除后的早期NSCLC病人帶來獲益，以及輔助化療具有獲益。未來更多的研究報(bào)道將為我們了解更多術(shù)后輔助免疫的價(jià)值。

MRD 檢測(cè)能夠方便、精準(zhǔn)、高效是支持它在臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)，而且ctDNA能比NSCLC治療后的影像監(jiān)測(cè)更早地預(yù)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)，給及時(shí)調(diào)整治療方案提供了寶貴的時(shí)間。在早期NSCLC根治術(shù)后輔助治療研究中，對(duì)合適的治療方式存疑，而MRD可以作為一個(gè)理想的預(yù)測(cè)因素，對(duì)早期NSCLC根治術(shù)后病人進(jìn)行精準(zhǔn)的指導(dǎo)，從而提高病人的存活率，為改善預(yù)后作出貢獻(xiàn)。此結(jié)論仍需大型前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床研究對(duì)此進(jìn)行深一步論證。目前對(duì)于肺癌MRD定義仍不完善，ctDNA檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)仍不確定，MRD本身仍有很多問題有待進(jìn)一步解決，但相信MRD有望成為新時(shí)代下肺癌治療的標(biāo)志物，未來關(guān)于MRD的更多理解將為NSCLC病人提供更多的生存獲益，并助力NSCLC精準(zhǔn)治療的發(fā)展。