TSH抑制聯(lián)合放射性131I治療PTC對育齡期女性的影響*

王美榮，趙淑玲，陳云霞，朱春景

（河北滄州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，滄州 061000）

乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是一種最常見的甲狀腺癌，占甲狀腺癌的85%，惡化程度較低，任何年齡均可發(fā)病，其主要發(fā)病人群為兒童或年輕女性，但是其預(yù)后效果較好，10年生存率能達(dá)到90%以上[1]。PTC早期的主要臨床表現(xiàn)為頸部無痛性腫塊；中期則隨著病情進(jìn)展，腫塊增大及質(zhì)硬，出現(xiàn)壓迫氣管、食管的癥狀，甚至使其移位受壓變形；晚期則轉(zhuǎn)移至肺、骨等器官，若癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至肺部則會出現(xiàn)咳血、呼吸困難等表現(xiàn)，若轉(zhuǎn)移至骨髓則會出現(xiàn)骨痛等表現(xiàn)[2-3]。甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制受各種因素的影響，其中包括碘缺乏、致甲腺腫物質(zhì)的攝入及遺傳基因的易病性等[4]。在臨床上常用的治療方式為藥物治療，其中主要治療藥物為甲狀腺素，使用甲狀腺素可預(yù)防甲狀腺功能減退、抑制血清促甲狀腺激素（TSH）[5]。但單純使用TSH抑制治療的話其療效不明顯，臨床中也較少有針對PTC 使用聯(lián)合治療的報道，基于此，在本文中，主要研究采用TSH 抑制治療聯(lián)合放射性131I治療對于育齡期女性PTC 患者性激素及氧化應(yīng)激的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年2 月至2019 年2 月河北滄州市人民醫(yī)院接診的130例育齡期的PTC女性患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組各65例，對照組年齡21～40 歲，平均（31.31±4.93）歲，腫瘤直徑1.13～1.58 cm，平均（1.35±0.12）cm；研究組年齡23～41歲，平均（32.28±5.23）歲，腫瘤直徑1.14～1.55 cm，平均（1.36±0.11）cm；兩組患者在上述基礎(chǔ)資料中比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究患者及家屬均簽署了知情同意書，且經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2018 年版《甲狀腺癌診療規(guī)范》[6]中對于甲狀腺乳頭狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；未接受過相關(guān)藥物治療；依從性良好者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病或其他腫瘤者；（2）合并橋本甲狀腺炎、甲亢或其他甲狀腺疾病者；（3）腫瘤侵出被膜或侵犯周圍組織者；（4）髓樣癌、低分化癌、未分化癌等類型甲狀腺惡性腫瘤；（5）TSH抑制治療過程中，F(xiàn)T3及FT4明顯升高或出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)被迫停藥者。

藥物來源：促甲狀腺素抑制（Merck KGaA；批準(zhǔn)文號：H20 140052；50 μg/片）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組患者術(shù)后僅采用TSH 抑制治療，研究組患者術(shù)后采用放射性131I（斷絕其與外界接觸，待其體內(nèi)放射性衰變及排泄后即可出院）、TSH 抑制進(jìn)行治療。左甲狀腺素鈉片初始劑量為50 μg/d，清晨口服，持續(xù)治療2 周后，將劑量調(diào)整至100 μg/d，且要求促甲狀腺激素水平為0.05～0.10 mIU/L，在治療過程中根據(jù)促甲狀腺激素水平調(diào)整藥物用量用法，若患者出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，則需立即停止用藥。

1.2.2 血小板第4因子（PF4）、幽門螺旋桿菌（HP）、中期因子（MK）水平評價

抽取兩組患者清晨空腹靜脈血3 mL，以離心半徑為5 cm、以轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心處理10 min，分離上層血清，-80 ℃保存，待用。采用放射免疫法檢測PF4、HP、MK水平，實(shí)驗(yàn)步驟：在含10%FBS的DMEM培養(yǎng)基中制定1×105個/mL 細(xì)胞懸液并將其接種于2 個24 孔板中，每組設(shè)6 個復(fù)孔且每孔細(xì)胞懸液為1 mL，在5%CO2、37 ℃條件下待細(xì)胞完全貼壁并將細(xì)胞放置培養(yǎng)箱中讓其匯聚，當(dāng)細(xì)胞巨大部分匯聚時使用相同血清的DMEM對其進(jìn)行同步化處理24 h后棄上清，5%CO2、37 ℃細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h，取上清液用放射免疫法檢測PF4、HP、MK含量。

1.2.3 氧化應(yīng)激水平評價 采用硫代巴比妥酸法檢測丙二醛（MDA）表達(dá)水平，采用還原型谷胱甘肽消耗法檢測谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）表達(dá)水平，采用嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶（SOD）表達(dá)水平。

1.2.4 性激素水平評價 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測性激素指標(biāo)卵泡刺激素（FSH）、睪丸酮（T）、雌二醇（E2）水平，將血清樣本置于室溫后，取出試劑盒，標(biāo)記酶標(biāo)板，制作標(biāo)準(zhǔn)品，以1∶2 的稀釋液稀釋樣品；在反應(yīng)孔上依次加入稀釋好的待測血清及標(biāo)準(zhǔn)品100 μL/孔，放置37 ℃恒溫孵育箱中濕育2 h；用專用洗滌液將反應(yīng)板清洗3 次后，加入抗體工作液（1∶100 倍稀釋后）100 μL/孔，置于37 ℃恒溫孵育箱中濕育45 min；繼續(xù)清洗反應(yīng)板4次后，在反應(yīng)孔內(nèi)加入TMB溶液100 μL/孔，置于37 ℃恒溫孵育箱中濕育45 min 后在反應(yīng)孔內(nèi)加入終止液100 μL/孔以終止反應(yīng)，在450 nm處讀OD值；以O(shè)D值為縱坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)品為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)血清樣本的OD值可在標(biāo)準(zhǔn)曲線上查出FSH、T、E2水平。

1.2.5 淋巴轉(zhuǎn)移率、3年生存率、復(fù)發(fā)率情況 對兩組患者均進(jìn)行為期3 年的隨訪，觀察兩組患者的淋巴轉(zhuǎn)移率及生存例數(shù)，計(jì)算生存率；觀察病情變化，比較疾病復(fù)發(fā)率。

1.2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察并比較兩組患者骨質(zhì)疏松、月經(jīng)失調(diào)、心率升高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PF4、HP、MK水平比較

治療前兩組患者PF4、HP、MK 水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者HP、MK水平降低，PF4 水平升高（P＜0.05），且研究組降低幅度較大，見表1。

表1 兩組PF4、HP、MK水平比較

表1 兩組PF4、HP、MK水平比較

2.2 兩組氧化應(yīng)激相關(guān)因子比較

治療前兩組患者M(jìn)DA、GPx、SOD水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者M(jìn)DA水平降低，GPx、SOD水平升高（P＜0.05），且研究組變化幅度較大，見表2。

表2 兩組氧化應(yīng)激相關(guān)因子比較

表2 兩組氧化應(yīng)激相關(guān)因子比較

2.3 兩組性激素水平比較

治療前兩組患者FSH、T、E2水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者FSH、T 水平降低，E2水平升高（P＜0.05），且研究組變化幅度較大，見表3。

表3 兩組性激素水平比較

表3 兩組性激素水平比較

2.4 兩組患者淋巴轉(zhuǎn)移率、3年生存率、復(fù)發(fā)率比較

對照組失訪患者5例，研究組失訪7例，研究組淋巴轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率低于對照組，中位生存時間長于對照組（P＜0.05），見表4、圖1。

圖1 兩組生存曲線圖

表4 兩組患者淋巴轉(zhuǎn)移率、3年生存率、復(fù)發(fā)率比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組總不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較n（%）

3 討論

甲狀腺乳狀頭癌是甲狀腺癌中最常見的一種腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，約占成人甲狀腺癌的60%，惡化程度較低，相對惰性，總體預(yù)后好，若患者接受規(guī)范化治療其生存期較長，此外，還需密切監(jiān)視患者長期后續(xù)治療[7-8]。相關(guān)臨床研究表明，若患者出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)會引起諸多不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者心血管相關(guān)事件的發(fā)生率及死亡風(fēng)險增高[9]。采用TSH抑制治療可有效促進(jìn)甲狀腺激素水平在治療標(biāo)準(zhǔn)的范圍內(nèi)，可在一定程度上緩解疾病發(fā)展，降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，并降低癌癥相關(guān)死亡率，提高患者的生存質(zhì)量[10-11]。放射性核素131I需達(dá)到一定活度才具有治療效果，若增加放射性核素的濃度，則射線劑量率也會隨之增加；在治療過程中需根據(jù)患者的病情變化調(diào)整放射性核素的療量，且還需降低對患者和醫(yī)務(wù)人員的輻射危害[12-13]。

PF4 是一種堿性多肽的四聚體，易結(jié)合并中干血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素，在凝血酶的滅活過程中起調(diào)節(jié)作用，還可調(diào)節(jié)血栓[14]。HP是一種結(jié)合珠蛋白，主要在肝臟內(nèi)合成及溶解，與游離的血紅蛋白結(jié)合成為復(fù)合物后，可在腎臟中留下并阻止血紅蛋白從腎小球?yàn)V過，在一定程度上保護(hù)腎臟功能[15]。MK是一種新的肝素結(jié)合生長因子且生物學(xué)功能廣泛，在個體的生長發(fā)育中起重要作用，還與疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)，在腫瘤細(xì)胞的存活、分化以及增殖中起到一定的作用[16]。在本文研究中，治療后兩組患者M(jìn)K、HP水平均得到降低，PF4水平升高，且使用聯(lián)合治療的研究組MK、HP 水平比對照組更低，PF4 水平更高。說明TSH 抑制治療聯(lián)合放射性131I對患者的PF4、HP、MK 水平改善情況優(yōu)于對照組，能夠更好的維護(hù)甲狀腺功能保持正常，保護(hù)腎臟功能。

MDA 為脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，可對機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度進(jìn)行反應(yīng)[17]。GPx 為機(jī)體內(nèi)硒蛋白，可使機(jī)體內(nèi)部氧化應(yīng)激水平降低，并使甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞所受的氧化應(yīng)激損傷減輕[18]。SOD 為抗氧化酶，可使機(jī)體細(xì)胞免受損傷，并對機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度進(jìn)行反應(yīng)[19]。在本文研究中，治療后兩組患者M(jìn)DA 水平降低，GPx、SOD 水平升高，說明TSH抑制治療聯(lián)合放射性131I可有效改善MDA、GPx、SOD 水平，改善甲狀腺乳狀頭癌患者氧化應(yīng)激狀態(tài)。

T 是由女性的卵巢分泌的，腎上腺也可分泌少量T，可維持肌肉強(qiáng)度及質(zhì)量、維持骨密度及強(qiáng)度，還可提神及提升體能等作用；T可聯(lián)合蛋白，通過與其他細(xì)胞骨架蛋白的相互結(jié)合發(fā)生作用，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成[20]。E2是一種甾體雌激素，具有很強(qiáng)的性激素作用，也是卵巢分泌的最重要的性激素，可從妊娠馬尿、妊婦尿、人胎盤以及豬卵巢等多種途徑獲得，可作為經(jīng)皮膚吸收的雌激素治療劑[21-22]。FSH是由垂前體葉嗜堿性細(xì)胞分泌的一種激素，其主要作用為促進(jìn)卵泡成熟、卵泡顆粒細(xì)胞增生分化，還可促進(jìn)整個卵巢長大[23]。在本文研究中，治療后兩組患者性激素水平均降低，說明TSH抑制治療聯(lián)合放射性131I可有效降低FSH、T水平，升高E2水平，改善甲狀腺乳狀頭癌患者內(nèi)分泌代謝紊亂狀態(tài)。

綜上所述，TSH 抑制治療聯(lián)合放射性131I治療PTC 可降低育齡期女性患者FSH 及T 水平，升高E2水平，改善機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)。