腹腔熱灌注化療應(yīng)用在上皮性卵巢癌中的臨床效果研究

李梅花，王 黎，許 倩

（常德市第一人民醫(yī)院婦二科，湖南常德 415000）

卵巢癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，其中又以上皮性卵巢癌最常見(jiàn)，因其癥狀隱匿，故早期較難發(fā)現(xiàn)和診斷。多數(shù)上皮性卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期，其中卵巢癌的死亡率居?jì)D科惡性腫瘤之首。晚期上皮性卵巢癌患者常伴有不同程度的腹膜轉(zhuǎn)移病灶及惡性腹腔積液[1]。婦科惡性腫瘤化療主要是針對(duì)腫瘤惡性程度高容易轉(zhuǎn)移或者手術(shù)切除不徹底懷疑有微轉(zhuǎn)移的病灶而進(jìn)行干預(yù)[2]。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是一種治療腹腔腹膜惡性腫瘤的治療手段，尤其是在治療腫瘤殘留病灶、控制惡性腹水方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)[3]。腹腔熱灌注化療既往多用于消化道腫瘤發(fā)生腹膜腔轉(zhuǎn)移時(shí)的患者，基于臨床在胃腸道腫瘤中積累的經(jīng)驗(yàn)，目前已較廣泛地將其應(yīng)用于婦科惡性腫瘤[4]。目前已有研究證實(shí)，在晚期婦科惡性腫瘤的治療中實(shí)施腹腔熱灌注化療有顯著效果，同時(shí)其安全性和有效性也得到證實(shí)[5]。基于此，本研究針對(duì)上皮性卵巢癌患者采用腹腔熱灌注化療，探討這一治療方法的有效性和臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年1月常德市第一人民醫(yī)院收治的30例上皮性卵巢癌患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分組。對(duì)照組患者15例，年齡40～69歲，平均年齡（54.53±4.71）歲；國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）臨床病理分期[6]：Ⅲ期9例，Ⅳ期6例；病理分型：漿液性囊腺癌6例，黏液性囊腺癌4例，子宮內(nèi)膜樣腺癌3例，透明細(xì)胞癌2例。觀察組患者15例，年齡41～66歲，平均年齡（53.53±3.82）歲；FIGO臨床病理分期[6]：Ⅲ期11例，Ⅳ期4例；病理分型：漿液性囊腺癌5例，黏液性囊腺癌4例，子宮內(nèi)膜樣腺癌3例，透明細(xì)胞癌3例。兩組患者年齡、臨床分期、病理分型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)常德市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理確診為新發(fā)Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌[6]，美國(guó)東部協(xié)作腫瘤組（ECOG）體能狀況（PS）評(píng)分0～2分[7]；②血常規(guī)、肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、腦等臟器功能嚴(yán)重?fù)p害者；②腸梗阻患者；③腹腔內(nèi)廣泛粘連者；④感染性疾病患者；⑤存在影響術(shù)后吻合口愈合的高危因素者；⑥同時(shí)參加其他臨床研究者；⑦對(duì)本研究治療使用的藥物、化療方案有禁忌證者；⑧存在精神意識(shí)障礙者。

1.2 治療方法 觀察組患者采用腹腔熱灌注化療法，首先行最大程度腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（CRS），并對(duì)腫瘤細(xì)胞減滅程度（CC）進(jìn)行評(píng)分[8]。在減瘤術(shù)后全身麻醉狀態(tài)下于腋前線水平對(duì)患者留置腹腔引流管四根（上腹管沿結(jié)腸旁溝向下至同側(cè)的盆底；下腹管沿結(jié)腸旁溝向上至膈下，緊貼腹壁；左側(cè)管末端到結(jié)腸脾曲，以避免沖擊脾臟；右側(cè)管末端則至肝上膈下；同上或同下為1組，作為出水或入水）。灌注機(jī)器選用BR-TRG-Ⅱ型（廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司）體腔熱灌注治療系統(tǒng)，具體操作步驟如下。①灌注前30 min：予以鹽酸哌替啶（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42022074，規(guī)格：2 mL∶100 mg）50 mg+異丙嗪[華懋雙匯實(shí)業(yè)（集團(tuán)）有限公司生物化學(xué)制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H41025076，規(guī)格：62.5 mg×50片/盒]25 mg肌內(nèi)注射（術(shù)后即刻行熱灌注者省略此步驟）。②患者吸氧、接心電監(jiān)護(hù)；使用止吐藥昂丹司瓊（寧波天衡藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057259，規(guī)格：8 mg）8 mg。③灌注前15 min：在設(shè)備輸入患者信息；連耗材后加灌注液至1 000 mL，預(yù)熱。④灌注前5 min：預(yù)熱到37 ℃，反沖進(jìn)液；進(jìn)液至腹腔充盈，調(diào)節(jié)進(jìn)出水平衡；加入化療藥物順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H200223460，規(guī)格：2 mL∶10 mg）70 mg/m2（先將其加入0.9%的氯化鈉500 mL中溶解）。灌注中：點(diǎn)擊開(kāi)始治療，初始灌注流量為400 mL/min，30 min后，患者如無(wú)明顯不適，調(diào)整為600 mL/min，每次使灌注液在腹腔內(nèi)停留90 min。⑤灌注過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)患者生命體征，保持管道通暢。⑥灌注結(jié)束后：心電監(jiān)護(hù)1～2 h，予以補(bǔ)液、補(bǔ)電解質(zhì)等對(duì)癥處理。

觀察組在手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后第4天分別予以生理鹽水腹腔熱灌注，術(shù)后第2天予以順鉑70 mg/m2腹腔灌注化療1次，并予以紫杉醇175 mg/m2靜脈化療；3周后予以紫杉醇聯(lián)合卡鉑（TC）化療方案，即紫杉醇（海南?？谑兄扑帍S，國(guó)藥準(zhǔn)字H1098170，規(guī)格：5 mL∶30 mg）175 mg/m2和卡鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020181，規(guī)格：10 mL∶50 mg）血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）5～6 mg/（mL·min）靜脈滴注治療，每3周治療 1 次，共計(jì)6～8次。此外，為預(yù)防紫杉醇過(guò)敏，化療前使用常規(guī)預(yù)處理，給予地塞米松（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024469,規(guī)格：0.75 mg×100片）6 mg、苯海拉明片（山西太原藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14022436,規(guī)格：25 mg×100片/瓶）50 mg、西咪替?。◤V東恒健制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020624，規(guī)格：0.2 g×50粒/瓶）300 mg。

對(duì)照組則在最大程度腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（CRS）后不進(jìn)行熱灌注治療，只予以TC方案靜脈化療，TC具體用藥方案同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①治療有效率。影像學(xué)顯示腫瘤完全消失而且未見(jiàn)新發(fā)病灶，持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月，即為完全緩解（CR）；影像學(xué)顯示腫瘤體積縮小≥50%，未見(jiàn)新發(fā)病灶，且持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月，即為部分緩解（PR）；影像學(xué)結(jié)果未見(jiàn)明顯變化，腫瘤體積減少＜50%或腫瘤體積增大≤25%，未見(jiàn)新發(fā)病灶，且持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月，即為穩(wěn)定（SD）；腫瘤體積增大＞25%或者可見(jiàn)新發(fā)病灶，且持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月，即為進(jìn)展（PD）。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腫瘤血清學(xué)指標(biāo)。術(shù)前及每次化療前，兩組患者均采集靜脈血3 mL，以3 000 r/min 離心10 min后采集血清，置于-20 ℃保存。采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)糖類抗原125（CA125）、人附睪蛋白4（HE4）水平。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明指示完成。③在治療前后測(cè)定兩組患者血紅蛋白（Hb）、白細(xì)胞（WBC）、白蛋白（ALB）變化情況。首先采集患者靜脈血2 mL，其中1 mL加入含有EDTA-K2的真空管內(nèi)，充分混勻，靜置15 min，采用全自動(dòng)分析儀器（英國(guó)BURKARD科學(xué)儀器公司）進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)提示有血小板計(jì)數(shù)（PLT）聚集需涂片鏡檢。首先制備涂片，染色，再進(jìn)行鏡檢。④記錄兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，包括：消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐）、骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血小板減少）、腹部癥狀（腹脹、腹痛）、肝腎功能損害等。⑤對(duì)比兩組患者對(duì)治療的滿意度情況。采用自制滿意度調(diào)查表進(jìn)行評(píng)定，以85分為臨界值，分值越高，表明患者滿意度越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析本研究所有數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用Fisher確切概率法（μ檢驗(yàn)），P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療有效率比較 本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率（86.67%）明顯高于對(duì)照組（60.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療有效率比較[例（%）]

2.2 兩組患者Hb、WBC、ALB指標(biāo)水平變化比較 本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者Hb、WBC、ALB指標(biāo)水平組間對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者Hb、WBC、ALB水平均降低，但組間以及同組治療前后對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者Hb、WBC、ALB指標(biāo)水平變化比較（ ）

表2 兩組患者Hb、WBC、ALB指標(biāo)水平變化比較（ ）

Hb：血紅蛋白；WBC：白細(xì)胞；ALB：白蛋白。

組別 例數(shù)治療前治療后Hb（g·L-1） WBC（109·L-1） ALB（g·L-1） Hb（g·L-1） WBC（109·L-1） ALB（g·L-1）觀察組 15 91.67±3.94 6.15±1.37 31.94±8.36 86.28±4.16 5.64±2.31 28.95±7.36對(duì)照組 15 91.63±3.95 6.14±1.36 31.90±8.29 87.34±3.85 5.61±2.30 28.86±7.34 t值 0.028 0.020 0.013 0.724 0.036 0.034 P值 0.978 0.984 0.990 0.475 0.972 0.974

2.3 兩組患者相關(guān)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較 本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)指標(biāo)組間對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者相關(guān)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較（ ）

表3 兩組患者相關(guān)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較（ ）

注：與治療前相比，*P＜0.05。CA125：糖類抗原；HE4：人附睪蛋白4。

組別 例數(shù) CA125（μ·mL-1） HE4（pmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 15 986.82±134.01 11.03±2.95* 445.72±189.52 70.63±25.58*對(duì)照組 15 986.79±129.96 14.36±3.01* 445.84±186.70 99.45±24.97*t值 0.028 3.060 0.002 3.123 P值 0.978 0.005 0.999 0.004

2.4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥率比較 本研究結(jié)果顯示，兩組患者均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥率比較[例（%）]

2.5 兩組患者對(duì)治療的滿意度比較 本研究結(jié)果顯示，觀察組患者對(duì)治療的滿意度為93.33%（14/15），明顯高于對(duì)照組滿意度73.33%（11/15），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

腹腔熱灌注化療最早由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所提出，后經(jīng)美國(guó)洛杉磯國(guó)際腹腔化療會(huì)議討論后，成為癌癥治療中被應(yīng)用的重要手段[9]。目前，該治療方式是通過(guò)預(yù)先在患者體內(nèi)植入管道或腹腔穿刺的方法將恒溫的化療液體灌入腹腔內(nèi)，使化療液體均勻分布，從而達(dá)到治療的目的[10]。

卵巢癌是女性的生殖系統(tǒng)腫瘤，早期不容易發(fā)現(xiàn)，大部分一發(fā)現(xiàn)即是晚期，表現(xiàn)為腹盆腔廣泛轉(zhuǎn)移病灶甚至合并大量腹水，對(duì)于患者的生命以及健康來(lái)說(shuō)，都是一個(gè)非常巨大的威脅[1]。該癌癥的治療總原則是要爭(zhēng)取早期診斷、提高治愈率，晚期最大限度控制疾病進(jìn)展、減少?gòu)?fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者生命和改善生活質(zhì)量。卵巢癌患者在手術(shù)完成以后，還需要進(jìn)行化療。以往的化療方案主要是以紫杉醇和鉑類為主的聯(lián)合靜脈化療方案。研究顯示，因?yàn)檠焊鼓て琳系拇嬖?，常?guī)的全身靜脈化療，藥物達(dá)腹腔濃度較低，腹腔通過(guò)率低，因而不足以完全殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞具備不耐熱的特點(diǎn)，腹腔內(nèi)熱灌注化療可穩(wěn)定、持久地將較高濃度的化療藥物與盆腹腔充分接觸，發(fā)揮藥代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)勢(shì)從而提高腫瘤殺傷率[11]。因此，HIPEC逐漸應(yīng)用于臨床。本次研究中，為提高治療效果，本研究采取腹腔熱灌注化療，與常規(guī)靜脈化療相比，腫瘤的細(xì)胞膜穩(wěn)定狀態(tài)會(huì)被加溫化療液體有效破壞，其細(xì)胞的通透性也會(huì)隨之而增加，從而使得細(xì)胞對(duì)藥物的吸收和滲透得到增強(qiáng)，在增加細(xì)胞內(nèi)藥物濃度的同時(shí)使藥物的反應(yīng)速度也得到增強(qiáng)；另一方面，藥物的代謝機(jī)理還會(huì)隨著加溫而改變，這樣就會(huì)產(chǎn)生有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)的作用。另外，腫瘤組織細(xì)胞與正常組織細(xì)胞具有不同的溫度耐受性，正常組織細(xì)胞能耐受45 ℃高溫，而腫瘤細(xì)胞在40～43 ℃就會(huì)死亡[13]。正是根據(jù)上述這些原理，利用高溫、低滲腹腔灌注化療治療婦科惡性腫瘤術(shù)后的患者，療效顯著[11]。另外，有研究顯示，對(duì)通過(guò)CT或MRI評(píng)估可切除所有肉眼可見(jiàn)癌灶，營(yíng)養(yǎng)、體能狀況良好以及無(wú)嚴(yán)重合并癥的上皮性卵巢癌患者，規(guī)范的腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)聯(lián)合HIPEC治療可以改善患者生存結(jié)局[14]。

本研究中，觀察組患者的Hb、WBC、ALB變化與對(duì)照組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示腹腔熱灌注化療法具有一定安全性，療效可靠。Hb是是紅細(xì)胞的主要成分，主要負(fù)責(zé)氧氣的輸送；WBC是一種免疫細(xì)胞，它主要與血液的免疫防護(hù)有關(guān)，化療可導(dǎo)致骨髓抑制從而使外周血中血細(xì)胞數(shù)量減少，如WBC、Hb等數(shù)量的減少。ALB是反映肝臟合成功能的重要指標(biāo)，能夠有效維持體內(nèi)膠體滲透壓，腹腔熱灌注治療反復(fù)沖洗引流容易使患者體液丟失從而導(dǎo)致低蛋白血癥。在腹腔熱灌注化療的過(guò)程中，患者上述血清指標(biāo)變化不大，說(shuō)明該治療方法效果良好，安全可靠。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者的CA125水平和HE4水平都有下降，尤其是采用腹腔熱灌注化療法治療的觀察組患者下降程度更為明顯（P＜0.05）。這一結(jié)果充分表明腹腔熱灌注化療法的顯著作用。CA125是一種糖蛋白，廣泛存在于間皮細(xì)胞組織中，當(dāng)人體有癌癥及炎癥時(shí)其水平會(huì)升高[14]。HE4是一種新型的卵巢癌特異性腫瘤標(biāo)志物，其特異性和靈敏度高于CA125，此外，該指標(biāo)在預(yù)后評(píng)價(jià)和療效監(jiān)測(cè)方面也有重要價(jià)值[15]。本研究中兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明腹腔熱灌注化療安全有效。

為保證治療效果，每次灌注前、灌注后2 h內(nèi)均要予以患者心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其生命體征，記錄患者自主感受，以便盡早發(fā)現(xiàn)異常征兆，及時(shí)處理；除了給予患者護(hù)理外，還應(yīng)對(duì)其家屬進(jìn)行心理支持，使其能理解治療和護(hù)理工作，幫助患者樹(shù)立堅(jiān)持治療的決心和毅力，必要時(shí)，還需進(jìn)行生活指導(dǎo)，促進(jìn)其康復(fù)。

綜上所述，腹腔熱灌注化療在婦科惡性腫瘤中有顯著療效，安全性高，易被患者接受，對(duì)提高臨床療效和患者生活質(zhì)量有較高的應(yīng)用價(jià)值，值得臨床應(yīng)用。