嗜黏蛋白阿克曼菌在炎癥性腸病和結(jié)直腸癌中的作用和機(jī)制

蔡坤態(tài)，謝 璐，郭添福，劉志平，3

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2020級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3.贛南醫(yī)學(xué)院炎癥與免疫中心，江西 贛州 341000）

人類胃腸道含有超過1014個(gè)細(xì)菌和多達(dá)500～1 000種不同的微生物［1］，腸道微生物與機(jī)體健康息息相關(guān)。其中絕大多數(shù)微生物與宿主在長期的進(jìn)化過程中形成共生關(guān)系，結(jié)直腸中的共生菌含量最高，達(dá)到1011cfu·mL-1腸道內(nèi)容物［2］。在生理?xiàng)l件下，宿主和腸道菌群處于互利共生狀態(tài)。腸道菌群會(huì)直接或通過它們的產(chǎn)物與宿主發(fā)生相互作用，從而調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)代謝和免疫平衡。研究表明，在腸道菌群失調(diào)和易位時(shí)，往往會(huì)引起宿主免疫紊亂，促進(jìn)腸道炎癥或腫瘤的形成［3-5］。益生菌對腸道微生物群具有有益的影響，有助于促進(jìn)腸道屏障的形成與修復(fù)，減輕炎癥性腸病（inflammatory bowel diseases，IBD）炎癥水平［6］。

嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）是一種革蘭氏陰性厭氧菌，在健康人糞便標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是新一代候選益生菌［7］。許多研究發(fā)現(xiàn)，A.muciniphila可以預(yù)防或改善代謝性疾?。ㄌ悄虿『头逝值龋?、減輕牙周炎、腸道炎癥反應(yīng)和肝損傷［8-9］。相對于健康對照組（healthy controls，HC），A.muciniphila在低炎癥和腸道通透性的患者中豐度升高［10］，在IBD患者中的豐度降低［11］。此外，其他臨床數(shù)據(jù)顯示，A.muciniphila在HC受試者結(jié)腸黏膜中的豐度是IBD與結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）患者的2.0～4.5倍［12］。這表明A.muciniphila與宿主腸道炎癥和腫瘤發(fā)生發(fā)展可能呈負(fù)相關(guān)，但其在IBD和CRC之間的機(jī)制未詳細(xì)闡明。

因此，本文就A.muciniphila的生物特性以及在IBD和CRC中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，深入了解其在IBD和CRC發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 A.muciniphila生物特性

A.muciniphila是一種從健康人糞便中分離出的橢圓形的腸道共生細(xì)菌，為革蘭氏陰性菌，有菌毛、無鞭毛、厭氧、無芽孢，隸屬于Verrucomicrobia門［13］。它是腸道菌群中常見的細(xì)菌成分之一，占人類腸道總微生物的1%～3%［14］。A.muciniphila主要定植在宿主結(jié)腸黏膜層，偏向高pH和高黏蛋白（Mucin，主要是Muc2）的環(huán)境。在低pH值或低黏蛋白近端結(jié)腸中，A.muciniphila生長受到抑制［15］。在腸道中，A.muciniphila主要通過其菌毛、黏蛋白降解酶、外膜蛋白Amuc_1100和脂多糖（LPS）等在宿主腸道中定植并發(fā)揮作用。A.muciniphila能利用菌毛定植在結(jié)腸黏膜層，參與調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)與腸道屏障功能［13，15-17］。

A.muciniphila還能分泌黏蛋白降解酶，通過分解黏液里的黏蛋白產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA），主要是乙酸和丙酸，作為其生命所必需的碳、氮和能源等來源和促進(jìn)其他腸道菌群的生長［14，18-19］。SCFA大多由腸道厭氧菌酵解蛋白質(zhì)產(chǎn)生，能促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞的生長代謝、抑制腸道菌群紊亂和結(jié)腸炎癥反應(yīng)，并且能夠?yàn)槟c道菌群提供營養(yǎng)［20-21］。因此，用添加黏蛋白飼料喂養(yǎng)小鼠，會(huì)增加A.muciniphila的豐度，同時(shí)也上調(diào)微生物的多樣性［22］。A.muciniphila會(huì)利用并降解黏蛋白促進(jìn)普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）和糞厭氧棒狀菌（Anaerostipes caccae）的生長［10，19］。A.muciniphila也可能參與“正反饋循環(huán)”，其黏液溶解特性可以刺激腸道黏液更新［23］。A.muciniphilaAmuc_1100是一種經(jīng)過巴氏滅菌后仍保持活性的耐高溫特殊外膜蛋白［24］。它與A.muciniphila菌毛的形成有關(guān)，能夠直接與TLR2相互作用，增加腸上皮細(xì)胞間TJ蛋白的表達(dá)；還通過促進(jìn)Caco-2細(xì)胞跨上皮細(xì)胞電阻（TEER）的形成，增加小鼠空腸和回腸閉合蛋白3的表達(dá)，增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的完整性，改善宿主腸道屏障功能障礙［17，25-26］。研 究 還 發(fā) 現(xiàn)，A.muciniphila菌 體 及 其Amuc_1100和脂多糖（LPS）都可結(jié)合外周血單個(gè)核細(xì) 胞（PBMCs）上TLR2和TLR4（Amuc_1100結(jié) 合TLR2，而LPS結(jié)合TLR4），激活NF-κB信號通路，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α，以及更高水平的IL-10，從而調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)［17］。

因此，A.muciniphila是一種嗜堿和嗜黏蛋白的腸道共生菌，能夠分解利用腸道黏液中的黏蛋白和促進(jìn)黏液產(chǎn)生，其代謝產(chǎn)物SCFA能夠支持自己以及其他腸道菌的生存，并且通過其菌毛、LPS和Amuc_1100調(diào)節(jié)宿主腸道免疫反應(yīng)，改善和增強(qiáng)腸上皮屏障功能。

2 A.muciniphila在IBD的作用

IBD是一種復(fù)雜的慢性炎癥性腸道疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。╟rohn's disease，CD）［27-28］。IBD的病因和發(fā)病機(jī)制與遺傳、飲食、腸道免疫系統(tǒng)失調(diào)、環(huán)境和腸道菌群等因素有關(guān)［29-30］。目前認(rèn)為IBD是遺傳易感個(gè)體在尚未明確的環(huán)境因素與腸道微生物群相互作用，進(jìn)而產(chǎn)生的不受控制的炎性免疫反應(yīng)所致［29］。A.muciniphila作為新一代益生菌，它在IBD發(fā)生發(fā)展過程主要起到保護(hù)作用。

2.1 A.muciniphila減緩UC的發(fā)生發(fā)展UC是一種從直腸延續(xù)到結(jié)腸，以持續(xù)炎癥為特征的炎癥性腸病。UC風(fēng)險(xiǎn)因素包括遺傳易感性和影響腸道微生物的因素［31］。在HC中，A.muciniphilaz是最豐富的黏液溶解菌；但在UC患者中，A.muciniphila的生長受到抑制，其他黏液溶解菌豐度卻顯著上升［10］。而且多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，A.muciniphila豐度在UC患者結(jié)腸黏膜和糞便中都顯著降低［32-34］。A.muciniphila的定植率和豐度與UC嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。有研究表明，在對UC患者進(jìn)行洗滌菌群移植（washed microbiota transplantation，WMT）前，其糞便A.muciniphila豐度較HC顯著降低；而在WMT后，超過一半的患者出現(xiàn)了病情好轉(zhuǎn)，同時(shí)，A.muciniphila在腸道的定植率在上升，且與WMT供者的A.muciniphila相對豐度成正相關(guān)［35］。因此，A.muciniphila是在人類腸道中作為一種益生菌發(fā)揮保護(hù)作用，并可能抑制UC的發(fā)生發(fā)展。

2.2 A.muciniphila在CD中的保護(hù)作用眾多研究提示，A.muciniphilaz在CD發(fā)生過程中也起到保護(hù)作用。CD是一種發(fā)生于胃腸道任何部位的慢性炎癥性腸病。其病因主要包括免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)不良、微生物群改變、遺傳易感性和環(huán)境因素［36］。在對26例CD患者和20例健康人的結(jié)腸活檢中發(fā)現(xiàn)，CD患者A.muciniphila定殖率和相對豐度均顯著低于健康人，而且在16歲以下的患者中，A.muciniphila的定殖率為零［10，35］。同樣，另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，A.muciniphila豐度在16歲以下早發(fā)性的CD患者結(jié)腸中也更低，但在疾病其他類型下與HC無明顯差別［12］。這表明，A.muciniphila可能是一種潛在的生物標(biāo)志物，有助于診斷兒童CD。此外，8例CD患者在經(jīng)過FODMAP（可發(fā)酵寡糖、脫糖、單糖和多醇）飲食治療后，癥狀得到改善，糞便中A.muciniphila豐度也增加了［37］。57例CD患者在經(jīng)過WMT后，其中有治療效果的患者結(jié)腸中A.muciniphila的豐度和定殖率都呈上升趨勢［35］。因此，A.muciniphila在腸道中是作為一種保護(hù)因子，在CD發(fā)生和發(fā)展過程中起到預(yù)防和緩解的作用。

2.3 A.muciniphila調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)，修復(fù)并維持腸上皮完整性在葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，DSS處理能降低小鼠糞便中A.muciniphila及其胞外囊泡（extracellular vesicles，EV）的數(shù)量，而EV灌胃能改善小鼠體重減輕、結(jié)腸長度變短和結(jié)腸壁的炎性細(xì)胞浸潤，減輕結(jié)腸炎癥［38］。預(yù)先給予小鼠A.muciniphila灌胃處理，再用DSS誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎，發(fā)現(xiàn)A.muciniphila不僅增強(qiáng)結(jié)腸上皮緊密連接，降低腸通透性，改善結(jié)腸黏膜屏障損傷，而且還抑制血清和結(jié)腸促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6、IL-12A、IFN-γ和IL-1α）和趨化因子（MIP-1α、G-CSF和KC）的表達(dá)，增加抗炎細(xì)胞因子（IL-10）的表達(dá)，引起腸道及全身的抗炎作用［39］。在Ercc1-/Δ7小鼠自發(fā)結(jié)腸炎和高脂飲食誘導(dǎo)小鼠肥胖并發(fā)的結(jié)腸炎中也發(fā)現(xiàn)A.muciniphila增加黏液層厚度和抑制炎癥作用［40-41］。研究還發(fā)現(xiàn)，巴氏滅活的A.muciniphila或Amuc_1100也減少結(jié)腸炎小鼠中促炎巨噬細(xì)胞和CTL在脾臟和腸系淋巴結(jié)（MLN）的浸潤，抑制脾臟促炎巨噬細(xì)胞的升高，減輕近端結(jié)腸的組織學(xué)損傷［42］。A.muciniphila還可促進(jìn)結(jié)腸中初始CD4+T細(xì)胞分化成外周Treg細(xì)胞（pTreg），下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制結(jié)腸炎癥［43-44］。此外，在雞白痢沙門氏菌（Salmonella pullorum）誘導(dǎo)雛雞結(jié)腸炎中，增加A.muciniphila在雛雞結(jié)腸的定植，能促進(jìn)杯狀細(xì)胞的增殖，增加Mucin 2和三葉因子2的表達(dá)，增加黏液層厚度；并通過Wnt/β-catenin信號通路增加腸干細(xì)胞的增殖，從而修復(fù)受損的腸上皮［45］。

2.4 A.muciniphila調(diào)節(jié)腸道菌群，減輕腸道炎癥UC的發(fā)生發(fā)展往往會(huì)伴隨著腸道菌群的失調(diào)和紊亂［30-31］。許多臨床研究表明，腸道益生菌往往能緩解UC發(fā)展。在結(jié)腸炎中，A.muciniphila灌胃能增加代謝產(chǎn)物SCFA的產(chǎn)生，減少腸道菌群失調(diào)并恢復(fù)已失調(diào)的腸道菌群，同時(shí)還減輕小鼠結(jié)腸炎癥［39，44］。而且，A.muciniphila還能抑制S.pullorum的生長，降低其豐度，進(jìn)而減輕S.pullorum引起的結(jié)腸黏膜損傷［43］。同樣，在DSS誘發(fā)的小鼠結(jié)腸炎中，給予戊糖乳酸桿菌（Lactobacillus pentosus）灌胃能顯著增加小鼠腸道A.muciniphila豐度，使A.muciniphila成為結(jié)腸中的優(yōu)勢菌；與此同時(shí)還增加吲哚丙酮酸和泛酸等有益代謝物和減少有害代謝物的產(chǎn)生，減輕結(jié)腸炎癥［46］。

總之，A.muciniphila可作為一種腸道益生菌，在UC和CD中主要發(fā)揮保護(hù)腸道，抑制炎癥的作用。如圖1所示，在UC中，A.muciniphila能夠減少促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和炎性細(xì)胞在結(jié)腸的浸潤，誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化成Tregs細(xì)胞，進(jìn)而抑制炎癥的發(fā)展；還增加緊密連接蛋白的表達(dá)、促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖、增加黏液層厚度，修復(fù)受損的結(jié)腸腸道屏障，降低腸道屏障的通透性，預(yù)防并改善UC的發(fā)展。此外A.muciniphila也能夠與其他腸道菌群相互作用，調(diào)節(jié)腸道免疫功能，增加代謝產(chǎn)物SCFA的產(chǎn)生，減少腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而減輕結(jié)腸炎癥。但A.muciniphila在CD中的保護(hù)作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究和發(fā)現(xiàn)。

圖1 A.muciniphila改善UC的作用機(jī)制示意圖

然而，有臨床研究報(bào)道，回盲部切除術(shù)的CD患者的回腸黏膜和糞便樣本中的A.muciniphila豐度比HC更高［47］。而且，A.muciniphila灌胃能夠加重鼠疫沙門氏菌（Salmonella atyphimurium）誘導(dǎo)的SIHUM小鼠（腸道內(nèi)只含8種細(xì)菌組成的腸道菌群）急性結(jié)腸炎以及IL-10-/-小鼠自發(fā)的慢性結(jié)腸炎［48］。這些發(fā)現(xiàn)表明，A.muciniphila在易患結(jié)腸炎宿主中具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用；并加劇了急性細(xì)菌性結(jié)腸炎和免疫缺陷宿主的結(jié)腸炎。雖然這些研究提示A.muciniphila可能作為一種機(jī)會(huì)性致病菌，發(fā)揮促進(jìn)結(jié)腸炎的作用，但它這種致病作用的原因和機(jī)制尚未明確。可能這種致病作用與宿主本身免疫系統(tǒng)的不完整性和遺傳存在聯(lián)系，而不是A.muciniphila本身具有毒性和促進(jìn)結(jié)腸炎癥的作用。總之，A.muciniphila應(yīng)該是作為一種腸道益生菌，發(fā)揮緩解宿主結(jié)腸炎的作用。

3 A.muciniphila抑制CRC的發(fā)生發(fā)展

CRC是消化道最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，涉及遺傳、飲食和生活習(xí)慣、炎癥和腸道菌群等因素［49-51］。研究發(fā)現(xiàn)，在臨床上有慢性IBD的患者容易發(fā)展為CRC［30，52］。而且越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物通過參與飲食成分向腫瘤代謝物和抑癌代謝物的轉(zhuǎn)化過程，進(jìn)而影響CRC的發(fā)展［53-54］。在眾多研究報(bào)道中，A.muciniphila在CRC發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著保護(hù)性作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸炎或CRC患者和小鼠糞便中A.muciniphila的豐度是顯著減少的［40］。此外，在維生素D抑制小鼠CRC發(fā)展的同時(shí)，小鼠結(jié)腸中A.muciniphila的數(shù)量和Muc2的表達(dá)增加，腸道屏障的完整性也得到改善［55］。而在葛根芩連湯和阿司匹林治療CRC患者后，CRC患者病情緩解，同樣體內(nèi)A.muciniphila的相對豐度在顯著增加［56-57］。這些都提示A.muciniphila可能會(huì)緩解CRC的發(fā)展。

3.1 A.muciniphila誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，在偶氮甲烷（AOM）/DSS誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎相關(guān)性 結(jié) 直 腸 癌（colitis-associated colorectal cancer，CAC）中，滅活的A.muciniphila或Amuc_1100會(huì)減輕CAC小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞DNA損傷、減少細(xì)胞凋亡和異常增殖；同時(shí)顯著增加MLN中CTL的數(shù)量，并且抑制MLN和脾臟促炎巨噬細(xì)胞上PD-1的表達(dá)，減少PD-1+CTL的比例［40］。這提示A.muciniphila可減少CTL和巨噬細(xì)胞表面PD-1與腫瘤細(xì)胞PD-L1的結(jié)合，促使更多CTL識別并殺傷癌細(xì)胞，有效地增加機(jī)體抗CAC的免疫作用。此外在原代CTL和結(jié)腸癌細(xì)胞共培養(yǎng)中也顯示Amuc_1100通過誘導(dǎo)CTL的激活，增加結(jié)腸癌細(xì)胞的死亡［37］。另外，在對CRC患者來源的腫瘤組織處理中，A.muciniphila增加腫瘤浸潤性CD8+/CD4+T細(xì)胞的比值，激活CTL和DC細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用，還加大IL-2抗腫瘤的作用。而后在移植瘤實(shí)驗(yàn)中，給CRC小鼠口服A.muciniphila或其外膜蛋白（Amuc），發(fā)現(xiàn)它們降低腫瘤淋巴結(jié)中的Treg的數(shù)量，增加CTL、IFN-γ、IL-2的比例和血清中TNF-α的水平，促進(jìn)了腫瘤消退。同時(shí)，A.muciniphila還改善受損的腸道黏膜屏障和菌群紊亂［58］。進(jìn)一步機(jī)制研究證實(shí)，A.muciniphila是利用其Amuc啟動(dòng)TLR2信號通路，誘發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，阻礙CRC發(fā)展［59］。有趣的是，用巴氏消毒法處理過的Amuc_1100并沒有變性，仍保存著它原本的活性而發(fā)揮相應(yīng)的作用［24］。這表明，A.muciniphila可能是通過Amuc_1100來減少免疫耐受和腫瘤細(xì)胞逃逸，以及誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，發(fā)揮抑制CRC發(fā)生的作用。

3.2 A.muciniphila促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡體外研究發(fā)現(xiàn)，A.muciniphila能夠增加腫瘤細(xì)胞的凋亡率［58］。而且A.muciniphila分泌的Amuc_1434（天冬氨酸蛋白酶）可以結(jié)合并降解正常結(jié)腸細(xì)胞以及結(jié)腸癌細(xì)胞分泌的Muc2，還促進(jìn)高表達(dá)Muc2結(jié)腸癌細(xì)胞的黏附［59］。而后來的研究發(fā)現(xiàn)，Amuc_1434上調(diào)p53（控制細(xì)胞周期啟動(dòng)的抑癌基因）的表達(dá)，阻斷了結(jié)腸癌細(xì)胞周期的G0/G1期，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖；還通過激活TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑和線粒體凋亡途徑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［60］。

同時(shí)，也有少量研究提示，A.muciniphila可能也具有促進(jìn)CRC發(fā)生發(fā)展的作用。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，A.muciniphila的豐度在CRC患者糞便中比HC高4倍左右［61］。并且與HC結(jié)腸組織樣本相比，CRC患者的癌癥組織中的A.muciniphila量明顯更高［62］。而且還發(fā)現(xiàn)灌胃A.muciniphila可以增加腸道特異條件性APC突變小鼠（易患CRC的小鼠）結(jié)腸腫瘤數(shù)目，促進(jìn)小鼠CRC的發(fā)展，但卻不會(huì)誘導(dǎo)結(jié)腸炎癥的發(fā)生［63］。這可能因?yàn)樾∈蟊旧砻庖呷毕莸脑颍偈笰.muciniphila成為一種致病菌，促進(jìn)免疫缺陷性小鼠非結(jié)腸炎性CRC的發(fā)生，但致病的真正原因和機(jī)制并不明確，所以它是否有促進(jìn)CRC的作用存在著爭議。因此關(guān)于這方面的作用還需要繼續(xù)深入探討與研究。

如圖2所示，A.muciniphila能夠抑制結(jié)腸上皮細(xì)胞的異常增殖，并誘導(dǎo)CRC細(xì)胞的凋亡；還減少了PD-1+CTL的比例，增加PD-1-CTL比例并激活，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞；還通過激活TLR2信號通路，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而抑制CRC的發(fā)展。同時(shí)A.muciniphila可能參與腫瘤微環(huán)境的形成，與其他腸道菌相互作用，在有免疫缺陷功能宿主中，促進(jìn)CRC的發(fā)生發(fā)展。

圖2 A.muciniphila抑制CRC發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制示意圖

4 討論與展望

A.muciniphila是屬于腸道共生菌群，被認(rèn)為是新一代腸道候選益生菌，主要定植在結(jié)腸黏膜層并調(diào)節(jié)宿主的新陳代謝。近年來，對A.muciniphila生物特性及其在IBD與CRC的功能進(jìn)行了大量探索，A.muciniphila在UC和CRC發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制越發(fā)明顯。如表1所列出，A.muciniphila具有抑制UC和CRC發(fā)生發(fā)展的作用。

表1 A.muciniphila在UC和CRC中主要的作用機(jī)制

A.muciniphila通過降解結(jié)腸中的黏蛋白產(chǎn)生SCFA，維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。研究顯示，A.muciniphila本身或增加其在腸道的定植并不會(huì)誘發(fā)結(jié)腸炎，反而能通過調(diào)節(jié)腸道及機(jī)體免疫，或參與受損的結(jié)腸腸道屏障的修復(fù)，減少結(jié)腸炎癥的發(fā)生。這主要是A.muciniphila通過代謝產(chǎn)物SCFA、LPS和Amuc_1100在發(fā)揮著作用，并且與TLR2和TLR4受體，NF-κB和Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)。但也有少量研究發(fā)現(xiàn)它在結(jié)腸炎遺傳易感性宿主和急性細(xì)菌性結(jié)腸炎中，加重結(jié)腸炎的發(fā)展。這可能與宿主本身免疫缺陷和免疫耐受性缺失有關(guān)；也可能與A.muciniphila通過轉(zhuǎn)化黏蛋白為SCFA，為其他致病菌提供營養(yǎng)，增強(qiáng)它們的致病性。

在CRC中，A.muciniphila通過抗腫瘤免疫反應(yīng)，減少腫瘤細(xì)胞逃逸，還抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮抗CRC作用；但也會(huì)加重免疫缺陷宿主CRC的發(fā)生發(fā)展。另一方面，A.muciniphila的豐度在IBD和CRC患者體內(nèi)呈增多或減少的兩面性情況，可能是因?yàn)椴煌琁BD和CRC患者的遺傳背景和發(fā)病機(jī)制存在差異。在結(jié)腸炎相關(guān)性CRC中，A.muciniphila起保護(hù)作用，而在免疫缺陷宿主的非結(jié)腸炎相關(guān)性CRC中，它卻促進(jìn)CRC的形成。

綜上所述，A.muciniphila主要是作為一種益生菌和腸道保護(hù)因子，在IBD和CRC的發(fā)生發(fā)展中起到改善和保護(hù)作用。但是，也不能排除它在遺傳易感宿主中加重IBD和CRC的發(fā)生，促進(jìn)非結(jié)腸炎相關(guān)性CRC的發(fā)生發(fā)展。臨床上對A.muciniphila在IBD和CRC的研究甚少，也沒有直接利用它來治療腸道疾病的報(bào)道，它的使用劑量及其安全性仍不明確。因此，其作為藥物或食品的安全性還需繼續(xù)評估［64］。后續(xù)有必要進(jìn)一步證實(shí)A.muciniphila在臨床上治療IBD和CRC的安全性，有望為IBD和CRC的治療開辟新途徑。