腦小血管病動態(tài)血壓變異性與腦小血管病影像總負荷的相關性☆

段雅鑫 滕振杰 胡明 趙巖 成斯琪 裴晗蕾 呂佩源

腦小血管?。╟erebral small vessel disease,CSVD）的臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，其診斷和評估主要依靠影像表現(xiàn)，包括：白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity,WMH）、腔隙性梗死（lacunar infarction,LI）、腦微出血（cerebral microbleed,CMB）和擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space,EPVS）等[1]。近年“CSVD影像總負荷”的提出將不同影像表現(xiàn)合為一個整體以綜合反映由CSVD造成的總體腦損傷程度，對CSVD患者危險度分層及臨床轉(zhuǎn)歸預測具有潛在應用價值[2]。高血壓是CSVD最重要且可控的危險因素。血壓變異性（blood pressure variability,BPV）指一定時間內(nèi)血壓的波動程度，以24 h為周期的晝夜血壓的規(guī)律性波動稱血壓晝夜節(jié)律。既往研究顯示，BPV及血壓晝夜節(jié)律與CSVD有關[3-4]，但多局限于BPV與某一CSVD影像標志物，且尚無研究探索血壓晝夜節(jié)律與CSVD影像總負荷的關系。因此，本研究旨在探討24 h動態(tài)BPV與CSVD影像總負荷的相關性，以期為CSVD的防治，特別是CSVD患者的血壓管理提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性納入2016年10月至2020年10月于河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的CSVD患者。納入標準：①入院后10 d內(nèi)完成頭顱MRI及24 h動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitoring,ABPM）；②年齡＞35歲，臨床表現(xiàn)相對穩(wěn)定，入院后能配合完成各項檢查；③CSVD診斷符合《中國腦小血管病診治共識》標準[5]，頭顱MRI示W(wǎng)MH、LI、CMB、EPVS一種或幾種合并存在；④頭顱MRI及實驗室檢查資料完整、24 h ABPM記錄有效。排除標準：①顱內(nèi)外血管重度狹窄或閉塞；②心源性栓塞可能；③腦梗死急性期、既往腦出血或大面積腦梗死；④非CSVD相關的WMH；⑤繼發(fā)性高血壓及體位性低血壓；⑥近期調(diào)整過降壓治療方案；⑦合并嚴重內(nèi)科疾病，如心、肺、肝、腎等功能不全者。所有患者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、入院收縮壓（systolic blood pressure,SBP）、入院舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）、既往史（高血壓病、糖尿病、冠心病、腦梗死）及個人史（吸煙、飲酒）等基礎資料，總膽固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein,VLDL）、載脂蛋白 A（apolipoprotein A,ApoA）、載脂蛋白B（apolipoprotein B,ApoB）、血尿酸（serum uric acid,SUA）、血清同型半胱氨酸（homocysteinemia,Hcy）及空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）等化驗結(jié)果。

1.2.2 CSVD影像總負荷評估 MRI圖像(包括T1WI、T2WI、FLAIR序列、DWI和SWI）由2位經(jīng)驗豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師參照2013年歐洲STRIVE共識[1]進行盲評，如有分歧，由第3位高級職稱的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師審核確定，CSVD影像總負荷評估參照如下標準。①WMH：T2WI、FLAIR序列高信號，T1WI等或低信號。據(jù)Fazekas量表，腦室旁高信號（periventricular hyperintensity,PVH）評分，0分-無病變，1分-帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分-病變呈光滑的暈圈；3分-不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)信號：0分-無病變；1分-點狀病變；2分-病變開始融合；3分-病變大面積融合。②LI：圓形或卵圓形，直徑3～15 mm，F(xiàn)LAIR序列呈中心腦脊液樣低信號，繞以高信號邊緣，也可呈高信號，T1WI、T2WI呈腦脊液樣信號（T1WI低信號，T2WI高信號），LI≥1個，計1分。③CMB：SWI上呈圓形或卵圓形，直徑2～10 mm，邊界清晰，均質(zhì)性，腦實質(zhì)圍繞的信號缺失灶（低信號），相應部位T1WI、T2WI非高信號，據(jù)CMB解剖評定量表，深部（基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊、胼胝體、深部及腦室周圍白質(zhì)）CMB≥1個，計1分；④EPVS：圓形，卵圓形或線形，邊界光滑清楚，直徑＜3 mm的腦脊液樣信號，無增強，區(qū)別陳舊性LI。取基底節(jié)區(qū)大腦一側(cè)且EPVS數(shù)量最多的層面進行半定量計數(shù)，EPVS≥11個，計1分；⑤CSVD影像總負荷：將上述4種CSVD影像標志物評分相加獲得CSVD影像總負荷評分，范圍0～4分，程度為輕中度組（0～2分）和重度組（3～4分）。

1.2.3 24 h動態(tài)血壓參數(shù)收集 患者24 h ABPM均于我院采用日本TM-2430型無創(chuàng)攜帶式ABPM儀完成。07:00～22:00為晝間時段，每30 min測量1次；22:00～次日07:00為夜間時段，每60 min測量1次。SBP有效測量范圍為70～260 mmHg，DBP有效測量范圍為40～150 mmHg，有效讀數(shù)在設定應獲得讀數(shù)的70%以上，視為有效ABPM。收集并計算以下參數(shù)。①動態(tài)血壓水平：24 h平均收縮壓（24-hour mean systolic blood pressure,24 h SBP）、24 h平均舒張壓（24-hour mean diastolic blood pressure,24 h DBP）、晝間平均收縮壓（daytime mean systolic blood pressure,DSBP）、晝間平均舒張壓（daytime mean diastolic blood pressure,DDBP）、夜間平均收縮壓（nighttime mean systolic blood pressure,NSBP）、夜間平均舒張壓（nighttime mean diastolic blood pressure,NDBP）。②動態(tài)BPV：晝間收縮壓標準差（standard deviation of daytime systolic blood pressure,DSBP-SD）、晝間舒張壓標準差（standard deviation of daytime diastolic blood pressure,DDBP-SD）、夜間收縮壓標準差（standard deviation of nighttime systolic blood pressure,NSBP-SD）、夜間舒張壓標準差（standard deviation of nighttime diastolic blood pressure,NDBP-SD）。按照如下公式計算SBP和DBP在24 h內(nèi)的加權(quán)標準差（weighted standard deviation,wSD）：24 h收縮壓加權(quán)標準差（SBP-wSD）=（DSBP-SD×15+NSBP-SD×9）∕24；24 h舒張壓加權(quán)標準差（DBP-wSD）=（DDBP-SD×15+NDBP-SD×9）∕24。③血壓晝夜節(jié)律：夜間平均血壓較晝間平均血壓的下降率10%～20%為杓型血壓，其余為非杓型血壓。夜間血壓下降率按如下公式計算：夜間SBP 下降率=（DSBP-NSBP）∕DSBP×100%；夜間DBP下降率=（DDBP-NDBP）∕DDBP×100%。當夜間SBP下降率與夜間DBP下降率所示血壓晝夜節(jié)律不一致時，采用夜間SBP下降率。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 26.0進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（上下四分位數(shù)）[M(QL,QU)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）描述，組間比較采用χ2檢驗。24 h動態(tài)血壓參數(shù)與CSVD影像總負荷的相關性分析采用Spearman相關法。CSVD影像總負荷影響因素的篩查采用逐步logistic回歸分析。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較共納入CSVD患者326例，其中CSVD影像總負荷0分50例（15.34%），1分67例（20.55%），2分66例（20.25%），3分87例（26.69%），4分56例（17.18%）。據(jù)CSVD影像總負荷將研究對象分兩組，其中輕中度組183例（56.13%），重度組143例（43.87%）。與輕中度組相比，重度組年齡較大、Hcy水平較高，男性、既往腦梗死患者所占比例較高，ApoA水平較低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 輕中度組和重度組一般資料的比較

2.2 24 h動態(tài)血壓參數(shù)比較與輕中度組相比，重度組 24 h SBP、NSBP、24 h SBP-wSD、24 h DBP-wSD、NSBP-SD及非杓型血壓患者所占比例較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 輕中度組和重度組24 h動態(tài)血壓參數(shù)的比較

2.3 多因素logistic回歸分析將單因素分析中P＜0.10的變量以逐步進入的方式納入二元多因素logistic回歸模型，結(jié)果顯示：既往腦梗死（OR=2.700,95%CI：1.512～4.822,P=0.001）、NSBP-SD（OR=1.085,95%CI：1.041～1.131,P＜0.001）、年齡（OR=1.034,95%CI：1.013～1.055,P=0.001）、男性（OR=1.856,95%CI：1.132～3.041,P=0.014）、非杓型血壓（OR=1.974,95%CI：1.106～3.522,P=0.021）可能是CSVD影像總負荷增加的獨立危險因素。見表3。

表3 腦小血管病影像總負荷影響因素的多因素logistic回歸分析

2.4 24 h動態(tài)血壓參數(shù)與CSVD影像總負荷的相關分析采用夜間SBP下降率量化血壓晝夜節(jié)律，將NSBP-SD及夜間SBP下降率與CSVD影像總負荷進行Spearman相關分析，結(jié)果顯示：NSBP-SD與CSVD影像總負荷呈正相關（r=0.203,P＜0.001）；夜間SBP下降率與CSVD影像總負荷呈負相關（r=-0.204,P＜0.001）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在CSVD影像總負荷輕中度和重度組中24 h SBP-wSD、24 h DBP-wSD、NSBP-SD存在統(tǒng)計學差異，控制相關混雜因素后，NSBP-SD是CSVD影像總負荷增加的獨立危險因素，且二者呈線性正相關。YANG等[6]發(fā)現(xiàn)，24 h、晝間和夜間的SBP變異性是CSVD的獨立危險因素，且與CSVD影像總負荷呈正相關。FAN等[7]的研究顯示，DSBP-SD和24 h SBP-wSD是CSVD影像總負荷增加的獨立危險因素。錢俊楓等[8]在缺血性卒中患者中發(fā)現(xiàn)，較高的DSBP變異性與更重的CSVD總負擔獨立相關。而ZHOU等[9]的研究顯示，較高的SBP和DBP變異性均與CSVD影像總負荷無關。上述研究與本研究多可見SBP變異性升高比DBP變異性升高對腦小血管的損傷更重，可能是由于SBP對血管危險因素的影響大于DBP，但顯示出的與CSVD影像總負荷獨立相關的BPV參數(shù)并非完全一致，可能與各研究中CSVD影像總負荷的評分標準及分組方式、CSVD的嚴重程度、BPV量化指標不同等有關。本研究納入WMH、LI、CMB和EPVS評估CSVD影像總負荷，將其二分組，而YANG等[6]的研究還納入了腦萎縮，根據(jù)總負荷分成5組，使CSVD的評估更全面而細致。此外，本研究選取神經(jīng)內(nèi)科住院的CSVD患者為研究對象，CSVD影像總負荷較上述研究中健康體檢者較重[6]，而與缺血性卒中患者相比則較輕[8]。對于短期BPV的量化指標，錢俊楓等[8]應用變異系數(shù)，ZHOU等[9]采用平均真實變異度，而本研究則以SD和wSD量化了BPV。BPV升高對腦小血管的損傷機制可能涉及以下方面：①CSVD患者本身多存在血管內(nèi)皮細胞損傷，BPV升高會對血管壁產(chǎn)生較大甚至振蕩的剪應力，進一步加重內(nèi)皮細胞損傷和動脈僵硬[10]，血管內(nèi)皮細胞損傷可致神經(jīng)血管單元受損和血腦屏障破壞，血管壁彈性降低可能進一步增加血壓波動的有害影響并加速CSVD[11]；②增加血流的脈動，并阻礙血流向小動脈流動，特別是在大腦等血流量豐富的器官，腦血流障礙被認為是最常見的血流動力學不穩(wěn)定的原因，從而損傷顱內(nèi)小血管[12]；③BPV升高和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能降低獨立相關[10]，而血管舒張和血管收縮物質(zhì)的內(nèi)皮依賴性合成受損會反過來影響血壓的穩(wěn)定，形成惡性循環(huán)；④導致極低或極高的血壓可能會超出大腦的自動調(diào)節(jié)范圍，其中，血壓低于大腦自動調(diào)節(jié)下限可能引起腦缺血性損傷，而高于自動調(diào)節(jié)上限易引起血管破裂，血液成分外滲。且CSVD患者多伴大腦自動調(diào)節(jié)能力減弱，使腦血流高度依賴于全身血壓，進一步放大了血壓波動的有害影響。反之，CSVD影像總負荷越重，可能越易引起中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙或參與血壓調(diào)節(jié)的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生神經(jīng)退行性改變，導致BPV增高。

杓型血壓為正常的血壓晝夜節(jié)律，對保護心腦血管及適應機體活動至關重要；非杓型血壓提示血壓晝夜節(jié)律減弱或消失，可致血管壁持續(xù)處于高壓刺激或血流灌注不足狀態(tài)，加速血管損傷[13]。本研究顯示，非杓型血壓患者在重度組中構(gòu)成比較高，行多因素logistic回歸分析后，非杓型血壓是CSVD影像總負荷增加的獨立危險因素，且夜間血壓下降率越小，CSVD總負荷越重。目前國內(nèi)外尚無研究報道血壓晝夜節(jié)律與CSVD影像總負荷的關系，僅有研究探討了血壓晝夜節(jié)律與單一CSVD影像標志物的相關性。有meta分析顯示，非杓型血壓與WMH和LI的存在有關[4]。ZHANG等[14]發(fā)現(xiàn)，非杓型血壓與WMH的進展、CMB及LI的發(fā)生風險獨立相關。非杓型血壓中，夜間平均血壓較晝間平均血壓不降反升的為反杓型血壓。LEE等[15-17]研究分別顯示，反杓型血壓與WMH、LI和CMB的存在獨立相關。以上研究中，非杓型血壓，尤其是反杓型血壓與CSVD多種MRI標志物密切相關，均支持本研究結(jié)果。我們推測：正常情況下，腦血管可經(jīng)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)適應血壓的波動，非杓型血壓代表夜間血管壁持續(xù)處于高壓刺激狀態(tài)，當超過腦血管的自身調(diào)節(jié)能力時，這種長時間過高的壓力負荷可能會對血管壁結(jié)構(gòu)及功能造成損害，進而加重CSVD。

影響CSVD影像總負荷的因素還不完全清楚。除BPV增高與非杓型血壓，本研究證實既往腦梗死、高齡及男性也可能是CSVD影像總負荷增加的獨立危險因素，與其他研究相吻合[18-19]。既往研究還顯示，高血壓病、糖尿病、吸煙等血管危險因素與CSVD影像總負荷增加有關[18,20]，本研究也觀察到重度組中吸煙、高血壓病及糖尿病患者所占比例較輕中度組高，但這些因素并非CSVD影像總負荷增加的獨立危險因素，可能與樣本量較少、對吸煙數(shù)量、血壓及血糖控制情況等缺乏定量評估及細化分析有關。

綜上，本研究表明，CSVD患者NSBP變異性、非杓型血壓可能是CSVD影像總負荷增加的獨立危險因素，且NSBP變異性越高或夜間血壓下降率越小，CSVD影像總負荷越重。臨床試驗顯示，飲食干預與體育鍛煉相結(jié)合可顯著降低BPV，同時觀察到代謝和血管內(nèi)皮功能發(fā)生了積極的變化[21]，提示BPV和相關的早期血管功能障礙可被靶向和逆轉(zhuǎn)。目前認為，鈣通道阻滯劑和利尿劑是降低BPV最有效的藥物[22]。此外，一些研究顯示通過降低夜間血壓恢復正常血壓晝夜節(jié)律能減少不良血管事件發(fā)生[23]。然而，過度降壓可能導致BPV增高和低灌注，擴大腦損傷，因此，還應探索降壓治療的合理閾值，以指導CSVD患者最佳的血壓管理，將控制血壓水平、降低BPV和糾正血壓晝夜節(jié)律結(jié)合起來作為CSVD的治療靶點。

本研究為CSVD患者的血壓管理提供了依據(jù)，即降低BPV、糾正非杓型血壓可能延緩CSVD的進展，但仍存在局限性：首先，本研究為單中心回顧性研究，可能存在選擇偏倚，同時無法判斷BPV與CSVD影像總負荷的因果關系；其次，未能實現(xiàn)對影響ABPM的因素的控制，如季節(jié)、高血壓病程、降壓藥物等；此外，未進一步對非杓型血壓進行細化分型。今后需擴大樣本量并改善以上不足進一步研究。