中藥外治預(yù)防消化道腫瘤中奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta 分析

江 婷 羅伊揚(yáng) 施易輝 王彬彬

奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，因其強(qiáng)大廣譜的抗腫瘤活性，常作為化療方案的基石廣泛用于胃癌、大腸癌、胰腺癌等多種消化道惡性腫瘤中。周圍神經(jīng)毒性是該藥最突出的毒副反應(yīng)，常表現(xiàn)為四肢末端感覺異常、麻木、刺痛，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)肢體功能障礙。據(jù)報(bào)道，高達(dá)90%患者經(jīng)含奧沙利鉑方案化療后會伴發(fā)不同程度的神經(jīng)毒性，且為劑量限制性，影響患者生活質(zhì)量及化療依從性[1]。目前西醫(yī)多采用谷胱甘肽、鈣鎂合劑、氨磷汀、甲鈷胺等藥物干預(yù)，但其療效存在爭議。近年來中藥外治預(yù)防消化道腫瘤中奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的臨床研究開展甚多，但尚缺乏進(jìn)一步的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文擬通過Meta 分析探討中藥外治的療效，為臨床中醫(yī)藥防治提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；語種限定為中文和英文。（2）研究對象：使用含奧沙利鉑方案化療的消化道惡性腫瘤確診患者且治療前無其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。（3）干預(yù)措施：治療組為化療/化療+西藥治療，試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用中藥干預(yù)治療。中藥干預(yù)包括中藥外洗、薰藥、穴位貼敷等方式，不包括針灸。中藥干預(yù)起自化療前或在化療期間進(jìn)行。（4）結(jié)局指標(biāo)：結(jié)局指標(biāo)包括周圍神經(jīng)毒性總發(fā)生率、2 級及以上嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率。（5）結(jié)局指標(biāo)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：采用奧沙利鉑專用的神經(jīng)毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Levi）：0 級：無；1 級：感覺異?；蚋杏X遲鈍（遇冷引起），7 d 內(nèi)可完全消退；2 級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21 d 內(nèi)可完全消退；3 級：感覺異常或感覺遲鈍，21 d 內(nèi)不能完全消退；4 級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，伴有功能障礙。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）無法獲取全文有效數(shù)據(jù)；（3）觀察組采用中藥內(nèi)服；（4）綜述、個(gè)案報(bào)導(dǎo)、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)類研究。

1.3 檢索策略 以“中醫(yī)”“中藥”“熏洗”“外洗”“中藥薰藥”“中藥敷貼”“中藥貼敷”“外治”“周圍神經(jīng)毒性”“周圍神經(jīng)損傷”“外周神經(jīng)毒性”“周圍神經(jīng)病變”及“奧沙利鉑”“草酸鉑”檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）。以“oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity”“oxaliplatin-induced peripheral nerve injury”“external treatment of TCM”“Chinese traditional medicine herb”“treatment of TCM”檢索PubMed、Web of Science（WOS），采取主題詞與自由詞相結(jié)合的策略，并限定在title/abstract 中檢索。檢索日期范圍為建庫至2021 年7 月16 日。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 將所有獲取的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote 管理軟件中進(jìn)行處理。由2 名研究者（江婷、羅伊揚(yáng)）獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、資料提取，并進(jìn)行交叉核對。對有分歧的文獻(xiàn)與第三位研究者（施易輝）一起討論后決定。首先剔除重復(fù)文獻(xiàn)，再嚴(yán)格參照納排標(biāo)準(zhǔn)，逐一閱讀題目及摘要進(jìn)行初篩。不能通過摘要明確的文獻(xiàn)須下載全文仔細(xì)閱讀篩選。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，包括作者、發(fā)表時(shí)間、研究對象的基本特征、瘤種、干預(yù)和對照措施、療程和結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià) 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。評價(jià)范圍包括以下6 個(gè)條目：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實(shí)施、不完整的數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告、其他偏倚來源。每個(gè)條目根據(jù)相應(yīng)內(nèi)容作出低風(fēng)險(xiǎn)（low risk），高風(fēng)險(xiǎn)（high risk）和不清楚（unclear risk）的評價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 5.3 軟件完成Meta 分析。采用相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）作為療效分析的效應(yīng)量，以95%可信區(qū)間（confidence iterval，CI）表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Cochrane Q 檢驗(yàn)和I2值檢驗(yàn)異質(zhì)性大小，若P＞0.1且I2＜50%，表明各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并分析。若P≤0.1 或I2≥50%，表面各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，并進(jìn)行敏感性分析尋找異質(zhì)性來源。若納入研究＞10 項(xiàng)，采用漏斗圖識別發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過檢索共獲取866 篇文獻(xiàn)，其中CNKI 234 篇，Wanfang 347 篇，VIP 115 篇，CBM 163 篇，PubMed 0 篇，WOS 7 篇。通過Endnote排除重復(fù)文獻(xiàn)424 篇。閱讀標(biāo)題和摘要后排除392篇，參照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)剔除29 篇，最終納入21 篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入的21 項(xiàng)研究中，均在國內(nèi)開展、發(fā)表，共1646 例患者，其中試驗(yàn)組829例，對照組817 例。其中20 項(xiàng)研究的干預(yù)措施為中藥外洗[2-21]，1 項(xiàng)研究的干預(yù)措施為中藥穴位貼敷[22]。納入研究的中藥外治干預(yù)均起自化療前1 d 或在化療期間進(jìn)行，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚 對納入文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估，其中9 項(xiàng)采用隨機(jī)數(shù)字表法[3-5,7,9,10,14,17,21]，1 項(xiàng)按照簡單的入院順序隨機(jī)[12]，剩余11 項(xiàng)采用隨機(jī)分組，但未描述隨機(jī)方法[2，6，8，11，13，15-16，18-20，22]。僅1 項(xiàng)研究寫明未實(shí)施盲法[21]。所有研究均未提及分配隱藏。所有研究均不清楚是否存在其他偏倚來源。其中17 項(xiàng)研究無脫落病例[3-9，12-20，22]，4 項(xiàng)研究有病例脫落并說明原因[2，10-11，21]。見圖2。

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 奧沙利鉑致神經(jīng)毒性總發(fā)生率（1）中藥外治對比空白/安慰劑：有19 項(xiàng)研究[2-7，9-12，14-15，17-22]報(bào)告了中藥外治對比空白/安慰劑組神經(jīng)毒性的總發(fā)生率，共納入1514 例患者，其中試驗(yàn)組和對照組分別為757 例，異質(zhì)性分析顯示各研究間存在異質(zhì)性（P=0.05，I2=37%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果提示，中藥外治組周圍神經(jīng)毒性的總發(fā)生率明顯低于空白/安慰劑組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.59，95%CI：0.52～0.66，P＜0.001），見圖3。仔細(xì)檢查數(shù)據(jù)無誤，敏感性分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源于文獻(xiàn)[12，17，22]，剔除后無明顯異質(zhì)性（P=0.50，I2=0%）。

圖3 中藥外治對比空白/安慰劑的神經(jīng)毒性總發(fā)生率

（2）中藥外治+常規(guī)西藥對比常規(guī)西藥：有2 項(xiàng)研究[8，13]包含132 例患者，其中試驗(yàn)組72 例，對照組60 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.67，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥外治有效降低了總神經(jīng)毒性的發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.47，95%CI：0.32～0.70，P＜0.001），見圖4。

圖4 中藥外治+常規(guī)西藥對比常規(guī)西藥的神經(jīng)毒性總發(fā)生率

（3）奧沙利鉑使用劑量130～135 mg/m2：因臨床中奧沙利鉑的常用劑量為130 mg/m2和85 mg/m2，故本研究擬對兩種不同給藥劑量下的中藥外治療效進(jìn)行Meta 分析?？紤]到部分納入研究未提及給藥劑量，在合并時(shí)僅分為實(shí)驗(yàn)組（化療+中藥/化療+常規(guī)西藥+中藥）和對照組（化療/化療+安慰劑/化療+常規(guī)西藥），不再細(xì)分，以下基于劑量的Meta 分析均按此進(jìn)行。所納入的文獻(xiàn)中共有8 項(xiàng)研究[7，9-10，12-13，16-17，22]報(bào)告了奧沙利鉑使用劑量為130～135 mg/m2的總神經(jīng)毒性發(fā)生率，共744 例患者，其中試驗(yàn)組和對照組分別為379 例和365 例，各研究間存在較高的異質(zhì)性（P=0.004，I2=67%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，當(dāng)奧沙利鉑使用劑量為130～135 mg/m2時(shí)，中藥外治組的總神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.56，95%CI：0.49～0.64，P＜0.001），見圖5。進(jìn)一步敏感性分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性主要來源于文獻(xiàn)[17，22]，剔除后無明顯異質(zhì)性（P=0.94，I2=0%）。

圖5 奧沙利鉑使用劑量為130～135 mg/m2 的神經(jīng)毒性總發(fā)生率

（4）奧沙利鉑使用劑量80～85 mg/m2：納入6 項(xiàng)研究[2，4-6，14，20]共429 例患者，其中試驗(yàn)組216 例，對照組213 例，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，中藥外治可降低該劑量人群神經(jīng)毒性的發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.57，95%CI：0.48～0.68，P＜0.001），見圖6。

圖6 奧沙利鉑使用劑量為80～85 mg/m2 的神經(jīng)毒性總發(fā)生率

2.4.2 奧沙利鉑致嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率（1）中藥外治對比空白/安慰劑：18 項(xiàng)研究[2-7，9-12，14-15，17-22]報(bào)告了中藥對比空白/安慰劑組嚴(yán)重神經(jīng)毒性（2 級及以上）發(fā)生率，共1464 例，試驗(yàn)組和對照組各732 例，異質(zhì)性分析顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.61，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果表明，中藥外治組的嚴(yán)重神經(jīng)毒性的發(fā)生率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.38，95%CI：0.31～0.45，P＜0.001），見圖7。

圖7 中藥外治對比空白/安慰劑的嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率

（2）中藥外治+西藥對比西藥：納入2 項(xiàng)研究[8，13]，共132 例，其中試驗(yàn)組72 例，對照組60 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.94，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果表明，中藥外治聯(lián)合常規(guī)西藥顯著降低了嚴(yán)重神經(jīng)毒性的發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.23，95%CI：0.09～0.59，P=0.002），見圖8。

圖8 中藥外治+常規(guī)西藥對比常規(guī)西藥的嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率

（3）奧沙利鉑使用劑量130～135 mg/m2：納入7項(xiàng)研究[7，9-10，12-13，17，22]，共694 例，其中試驗(yàn)組354 例，對照組340 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.16，I2=35%），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，與對照組相比，中藥外治可改善奧沙利鉑130～135 mg/m2劑量時(shí)的嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.40，95%CI：0.31～0.52，P＜0.001），見圖9。

圖9 奧沙利鉑使用劑量為130～135 mg/m2 的嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率

（4）奧沙利鉑使用劑量80～85 mg/m2：納入6 項(xiàng)研究[2，4-6，14，20]，共429 例，其中試驗(yàn)組216 例，對照組213 例，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.66，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，當(dāng)奧沙利鉑使用劑量為80～85 mg/m2時(shí)，中藥外治可顯著減輕患者嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生情況，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.32，95%CI：0.22～0.46，P＜0.001），見圖10。

圖10 奧沙利鉑使用劑量為80～85 mg/m2 的嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率

2.5 發(fā)表偏倚 如圖11 所示，分別以RR 值為橫坐標(biāo)，以SE[log（RR）]為縱坐標(biāo)制作中藥外治對比空白/安慰劑神經(jīng)毒性總發(fā)生率的漏斗圖，發(fā)現(xiàn)其顯示不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，考慮可能與所納入研究樣本量較小、陽性結(jié)果易發(fā)表有關(guān)。如圖12 所示，中藥外治對比空白/安慰劑嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率的漏斗圖基本對稱，認(rèn)為其偏倚較小。

圖11 中藥外治對比空白/安慰劑的神經(jīng)毒性總發(fā)生率發(fā)表偏倚漏斗圖

圖12 中藥外治對比空白/安慰劑的嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑后的第三代廣譜鉑類抗腫瘤藥，在消化道腫瘤中療效肯定，已成為多種消化系統(tǒng)腫瘤的一線化療藥物。周圍神經(jīng)毒性是奧沙利鉑不可避免的毒副反應(yīng)，分為急性和慢性兩類。急性毒性通常發(fā)生在奧沙利鉑輸注期間或輸注后1～2 d內(nèi)，往往在接觸冷感物體時(shí)觸發(fā)，表現(xiàn)為急性手足和口周的感覺異?；蚝粑щy，多在短時(shí)間內(nèi)自行緩解。慢性毒性則表現(xiàn)為長期的手足麻木刺痛，呈“襪子和手套樣”分布。嚴(yán)重神經(jīng)毒性往往導(dǎo)致化療藥物減量，甚至終止治療。MOSAIC 研究發(fā)現(xiàn)，接受FOLFOX4 方案化療的結(jié)腸癌患者在治療后4 年仍有15.4%人群存在神經(jīng)毒性，其中嚴(yán)重神經(jīng)毒性占比3.5%，影響了患者的生活質(zhì)量[23]。該毒性機(jī)制涉及鈉鈣離子通道、背根神經(jīng)節(jié)凋亡、神經(jīng)元DNA 損傷、血腦屏障相關(guān)蛋白變化[24-26]，目前仍缺乏確切有效的應(yīng)對措施。因此，臨床上亟需有效預(yù)防奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性的策略。中藥外治是中醫(yī)重要的特色之一。近年來，中藥外治預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性方面的研究收效可佳，且操作簡單，藥物局部濃聚高，不良反應(yīng)小，便于臨床推廣應(yīng)用。

本次Meta 分析結(jié)果顯示，在消化道腫瘤患者中，中藥外治可有效預(yù)防奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性，不僅可降低總神經(jīng)毒性和嚴(yán)重神經(jīng)毒性的發(fā)生率，且不論奧沙利鉑的給藥劑量是130～135 mg/m2或80～85 mg/m2，均不影響結(jié)果的一致性，為臨床中醫(yī)藥治療提供了一定的依據(jù)，有助于實(shí)現(xiàn)化療的連續(xù)性，延長患者的生存獲益。

本研究異質(zhì)性主要來源于文獻(xiàn)[12，17，22]，重新閱讀此3 項(xiàng)原始研究，考慮原因可能是文獻(xiàn)[12]中納入了49 例糖尿病伴空腹及糖化血糖水平升高患者，雖在原始研究開展前確認(rèn)了均無糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀，但既往國內(nèi)外多項(xiàng)研究均認(rèn)同糖尿病是發(fā)生奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27-29]。奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性在伴糖尿病的腫瘤患者中發(fā)生率更高，出現(xiàn)時(shí)間更早，累積劑量也更低[30-31]。而文獻(xiàn)[17]在納入大腸癌和胃癌的同時(shí)，還納入了部分肛管癌患者，并采用了不同于其他研究的SOX（替吉奧+奧沙利鉑）化療方案。文獻(xiàn)[22]為唯一一項(xiàng)干預(yù)措施為中藥穴位貼敷的研究，貼敷時(shí)間為4～6 h/d，其他研究均為中藥外洗，治療時(shí)間為20～80 min/d。

本次Meta 的局限性：（1）所納入21 項(xiàng)研究中僅9 項(xiàng)采用了隨機(jī)數(shù)字表法，1 項(xiàng)按入院順序簡單隨機(jī)，其余研究未描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法。大部分研究對盲法實(shí)施和分配隱藏描述不清，可能導(dǎo)致選擇性和實(shí)施偏倚。（2）納入研究的樣本量均偏小，每組波動在20～90 之間，影響結(jié)果的精確性。（3）中藥外治+西藥對比西藥組納入的研究數(shù)目較少，結(jié)論的可靠性較差。（4）研究的隨訪時(shí)間短，未能進(jìn)一步評估遠(yuǎn)期療效。（5）所納入的研究均在國內(nèi)開展、發(fā)表，存在一定的地域偏倚，且未報(bào)告不良反應(yīng)情況。（6）漏斗圖的非對稱性提示可能存在發(fā)表偏倚，可能與樣本量小、研究間的異質(zhì)性及陽性結(jié)果易發(fā)表相關(guān)。

綜上所述，中藥外治預(yù)防奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性有一定療效，便于臨床推廣運(yùn)用。但受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，未來仍需大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)提供進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更好地發(fā)揮中醫(yī)學(xué)優(yōu)勢。