3D pCASL灌注成像及Rapid分析對(duì)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈動(dòng)脈硬化性狹窄危險(xiǎn)因素的評(píng)估

顏立群，顏 瑾，侯亞平，董倩波，穆曉丹,劉榮麗

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院東院區(qū)影像科，河北 石家莊 050000；2.天津醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，天津 300070；3.河北省血液中心成分科，河北 石家莊 050000)

即便具有相同狹窄率的顱內(nèi)動(dòng)脈硬化性狹窄患者臨床癥狀和神經(jīng)功能受損也可能不同，這個(gè)已經(jīng)在很多文獻(xiàn)得到證實(shí)[1-4]。癥狀性動(dòng)脈硬化性狹窄下游的腦血流發(fā)生了何種變化，如何對(duì)這種變化進(jìn)行量化、分析一直是該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)，本研究就采用了Lyu等[5]的方法和Rapid灌注分析軟件來(lái)量化、分析和比較癥狀性及無(wú)癥狀性大腦中動(dòng)脈M1段狹窄患者病變血管下游的腦血流動(dòng)力學(xué)變化，進(jìn)而評(píng)估癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像(arterial spin labeling, ASL)技術(shù)是一種無(wú)創(chuàng)的、可重復(fù)性定量進(jìn)行全腦血流分析的磁共振檢查技術(shù)，三維偽連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記(three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling,3D pCASL)則提供了更高的信噪比和空間分辨率，極大地降低了偽影及采集時(shí)的信號(hào)損耗，與其他腦灌注成像技術(shù)相比較有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[6-7]。Lyu等[5]的方法采用兩個(gè)PLD的3D pCASL成像技術(shù)較為精確地將狹窄動(dòng)脈下游的血流進(jìn)行了分類和量化。Rapid灌注分析軟件是iSchemaView研發(fā)的專門針對(duì)缺血性腦血管事件進(jìn)行血流分析、梗死體積測(cè)量及半暗帶量化、側(cè)支血流評(píng)估等的自動(dòng)圖像后處理系統(tǒng)，基于推注造影劑后從近端血管最大程度顯影到腦組織最大程度顯影的延遲時(shí)間(Tmax)，系統(tǒng)可以自動(dòng)計(jì)算出預(yù)測(cè)側(cè)支血流和腦梗死進(jìn)展的低灌注指數(shù)比(hypoperfusion intensity ratio,HIR)[8-9]。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018—2021年連續(xù)納入本研究就診于我院的101例單側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段狹窄(狹窄率≥50%)患者的影像與臨床資料，按照有無(wú)臨床癥狀進(jìn)行分組。有癥狀被定義為缺血性卒中或TIA，而無(wú)癥狀被定義為體檢或MR或CTA篩查中發(fā)現(xiàn)的單側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段狹窄患者?；颊叩腗RI影像資料均在住院后3日內(nèi)掃描獲得。凡有如下情況之一的最終被排除在本研究之外：①單側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段狹窄率<50%；②多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄；③腦出血；④6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)溶栓或血管內(nèi)治療(如搭橋手術(shù)及支架植入等)；⑤患者有動(dòng)脈夾層、血管炎、煙霧病等等非動(dòng)脈硬化性疾??；⑥心功能不全；⑦M(jìn)RI檢查禁忌證或MRI圖像掃描質(zhì)量差。

1.2影像學(xué)檢查

1.2.1影像學(xué)數(shù)據(jù)采集 所有患者的MR檢查均由GE公司1.5T Signa HDxt MR掃描機(jī)(8通道頭頸線圈)采集，掃描序列主要包括結(jié)構(gòu)像(主要為T1WI和T2 fliar)，彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)，雙PLD的3D pCASL序列，三維對(duì)比增強(qiáng)磁共振血管造影(three-dimensional contrast enhancement magnetic resonance angiography,3D CEMRA)序列及MR灌注掃描序列，每個(gè)患者采集時(shí)間大約為30 min。其中的ASL原始數(shù)據(jù)由GE AW圖形工作站進(jìn)行后處理獲得灌注彩圖和腦血流量(cerebral blood flow, CBF)圖。采用基于Matlab2013b軟件平臺(tái)的SPM8對(duì)灌注數(shù)據(jù)做包括頭部校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)據(jù)歸一化和平滑等多種后處理得到標(biāo)準(zhǔn)化后的CBF圖。參考Kim等的方法[10]，從自動(dòng)解剖標(biāo)記(automated antomical labeling, AAL)模板中提取的雙側(cè)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)的腦區(qū)圖(包括大腦皮層、軟腦膜及島葉的皮層)作為蒙片(圖1)計(jì)算得到CBF值。

1.2.2雙PLD的3D pCASL序列的主要掃描參數(shù)：脂肪及背景抑制3D FSE序列獲得3D pCASL數(shù)據(jù)，TR=4 529 ms(PLD=1 525 ms)/5 224 ms(PLD=2 525 ms)，TE=10 ms，帶寬=62.5 kHz，層厚=5 mm，層數(shù)=30，PLD=1 525 ms和2 525 ms，采集時(shí)間約4 min(PLD=1 525 ms)及5 min(PLD=2 525 ms)，F(xiàn)OV=240 mm，激勵(lì)次數(shù)=3。

1.2.3晚期到達(dá)逆向血流比率(late-arriving retrograde flow proportion，LARFP)，早期到達(dá)血流比率(early-arriving flow proportion,EAFP)及HIR的計(jì)算方法：將PLD 1.5 s的CBF圖定義為早期到達(dá)流(即順向血流)，其CBF灌注圖及相應(yīng)的偽彩圖分別見(jiàn)圖2A及圖2B，將PLD 2.5 s的CBF圖及相應(yīng)的偽彩圖(圖2C及圖2D)定義為早期到達(dá)血流、晚期到達(dá)血流和晚期到達(dá)逆向血流灌注的組合。PLD 1.5 s時(shí)的平均CBF值代表早期到達(dá)血流的灌注值，晚期到達(dá)逆向血流灌注值 =(病灶側(cè)平均PLD 2.5 s的CBF-病變側(cè)PLD 1.5 s的平均CBF)-(對(duì)側(cè)PLD 2.5 s的CBF-對(duì)側(cè)PLD 1.5 sD的CBF)，晚期到達(dá)逆向血流灌注值/正常側(cè)PLD 2.5 s的平均CBF×100% = LARFP，LARFP代表側(cè)支血流代償能力；而患側(cè)PLD 1.5 s的CBF值/正常側(cè)PLD 2.5 s的平均CBF×100% = EAFP。RAPID灌注分析軟件自動(dòng)計(jì)算并獲得HIR，所有患者磁共振掃描序列見(jiàn)圖2E。

圖1 從AAL模板中提取的全腦雙側(cè)MCA區(qū)域蒙片的示意圖Figure 1 Schematic diagram of bilateral MCA territory mask of the whole-brain extracted from the AAL template圖2 入組患者M(jìn)RI掃描序列示意圖A.經(jīng)由GE AW4.6圖形工作站后處理得到的3D pCASL序列PLD 1.5 s的腦血流CBF圖;B.PLD 1.5 s的腦灌注彩圖;C.3D pCASL序列PLD 2.5 s的腦血流CBF圖;D.PLD 2.5 s腦灌注彩圖;E.Rapid灌注分析軟件自動(dòng)計(jì)算得到不同Tmax的腦組織體積及HIR值Figure 2 Schematic diagram of MRI scan sequences of patient senrolled

1.3血管狹窄率確定 由兩名有經(jīng)驗(yàn)的影像學(xué)者在GE AW工作站采用Owen法[11]測(cè)量CEMRA重建后的顱內(nèi)動(dòng)脈血管數(shù)據(jù)，確定病變側(cè)MCA的M1段狹窄率：血管狹窄率=(1-狹窄段直徑/正常段直徑)×100。其中狹窄段直徑是指M1段狹窄段管腔最窄部分的直徑，正常段直徑是指狹窄段臨近正常部分管腔的直徑。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用單因素方差分析、SNK-q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，二元Logistic回歸分析癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1有癥狀組和無(wú)癥狀組間暴露因素的單因素比較結(jié)果 統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示代表著側(cè)支血流的LAFRP及HIR在有癥狀組(51例)和無(wú)癥狀組(50例)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而代表著順向血流的EAFP、動(dòng)脈管腔狹窄率、性別、年齡、血糖水平、血脂水平、血壓、同型半胱氨酸、吸煙這些動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)在組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 癥狀組與無(wú)癥狀組暴露因素的單因素比較

2.2Logistic回歸統(tǒng)計(jì)結(jié)果 在校正了EAFP、動(dòng)脈管腔狹窄率和其他動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)(性別、年齡、血糖、血脂、血壓、同型半胱氨酸、吸煙)的二元Logistic回歸模型系數(shù)的Omnibus檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入的上述變量中至少有一個(gè)變量的OR值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(自變量的賦值方式如下：性別：男性=0，女性=1；吸煙史：無(wú)吸煙史=0，有吸煙史=1；同型半胱氨酸：正常=0，偏高=1；血糖：正常=0，偏高=1；血脂：正常=0，偏高=1；血壓：正常=0，偏高=1；低灌注強(qiáng)度比：<10%=0，10%～20%=1，>20%=2；晚期到到血流比率：0%～10%=0，11%～20%=1，21%～30%=2，>30%=3；早期到達(dá)血流比率：0%～30%=0，31%～70%=1，>70%=2；狹窄率：0%～25%=0，26%～50%=1，51%～75%=2，76%～100%=3；有無(wú)癥狀：無(wú)癥狀=0，有癥狀=1)，即模型的總體有意義；隨后的Hosmer和Lemeshow檢驗(yàn)顯示該模型的擬合優(yōu)度高；LARFP和HIR為癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈硬化性狹窄的獨(dú)立影響因素，見(jiàn)表2。

表2 單側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段狹窄患者腦缺血危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討 論

顱內(nèi)動(dòng)脈硬化性狹窄病變下游的腦血流構(gòu)成復(fù)雜，但大體上可分為兩種：一種是順向血流，一種是側(cè)支血流，無(wú)論動(dòng)脈管腔狹窄的程度如何，癥狀性狹窄都起因于病變下游的腦血流動(dòng)力學(xué)受到不良影響，并且最終降低了腦灌注。但是顱內(nèi)動(dòng)脈硬化癥狀性狹窄下游的腦血流究竟有何變化，一直是相關(guān)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)，了解了下游血流的變化才能采取相應(yīng)的治療措施。本研究采用的成像方法有兩種：一種是參考Lyu等[5]得到mTICI側(cè)支血流分級(jí)量表證實(shí)的雙PLD的3D pCASL成像，主要計(jì)算得到代表狹窄動(dòng)脈下游順向血流的EAFP和代表側(cè)支血流的LARFP這兩個(gè)參數(shù)；另一種是Rapid灌注分析軟件，主要由系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算得到代表側(cè)支血流的HIR。各種原因所導(dǎo)致的顱內(nèi)動(dòng)脈硬化斑塊病變、體內(nèi)循環(huán)狀態(tài)的改變、炎性損傷、代謝紊亂、應(yīng)激狀態(tài)等諸多因素都可以造成顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄下游腦血流的變化，這也是相關(guān)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，本研究就聚焦一組顱內(nèi)動(dòng)脈硬化性狹窄患者的年齡、血壓、血脂、血糖、同型半胱氨酸、吸煙這6個(gè)與動(dòng)脈硬化相關(guān)的指標(biāo)，再加上EAFP、LARFP、狹窄率和HIR這4個(gè)與狹窄病變下游血管血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，來(lái)評(píng)估顱內(nèi)動(dòng)脈動(dòng)脈硬化性狹窄的危險(xiǎn)因素。

目前仍有很多學(xué)者或者臨床醫(yī)生仍然認(rèn)為顱內(nèi)動(dòng)脈血管狹窄率是患者臨床癥狀甚至預(yù)后的決定因素，這可能與醫(yī)療條件的差異有關(guān)。狹窄動(dòng)脈下游的順向血流由局部管腔的狹窄率決定，而側(cè)支側(cè)支血流可能受到諸如先天發(fā)育、狹窄解剖部位、局部動(dòng)脈狹窄的原因、動(dòng)脈硬化性狹窄局部斑塊的特性、代謝與心肺功能狀態(tài)等等原因的影響[12]。本研究結(jié)果支持腦側(cè)支側(cè)支血流是癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但未將狹窄率作為因變量而比較不同的狹窄率的動(dòng)脈血管下游的順向血流及側(cè)支側(cè)支血流的差異，不過(guò)顱內(nèi)動(dòng)脈的狹窄率在本組患者中并未對(duì)患者的臨床癥狀產(chǎn)生影響。Lyu的研究[5]中發(fā)現(xiàn)單側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄患者中順行血流比側(cè)支血流在維持腦灌注中所占的比例更大，而Lan等[13]的研究顯示顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄下游的順向血流和側(cè)支血流在維持顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄遠(yuǎn)端腦灌注中具有互補(bǔ)作用，而且隨著動(dòng)脈狹窄率的增加，遠(yuǎn)端腦灌注對(duì)于側(cè)支血流的依賴程度也會(huì)增加。上述研究結(jié)合本研究結(jié)果說(shuō)明順向血流也對(duì)狹窄動(dòng)脈下游的腦血流產(chǎn)生了重要的影響，但最終是否會(huì)造成腦灌注的下降而引發(fā)臨床癥狀，可能仍由側(cè)支血流決定，即顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄造成順向血流的下降，如果各種綜合因素決定的側(cè)支血流豐富，可以代償因動(dòng)脈狹窄造成的順向血流降低，那么將不會(huì)發(fā)生腦缺血及其相應(yīng)臨床癥狀；但是如果側(cè)支血流沒(méi)有足夠的代償能力或者沒(méi)有足夠的速度彌補(bǔ)順向血流的減低，那么腦缺血將不可避免。

醫(yī)學(xué)影像對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈硬化性狹窄病變下游腦血流的評(píng)價(jià)和量化方法很多[14-15]，特別是隨著MR多序列、多模態(tài)成像技術(shù)的快速發(fā)展，對(duì)腦血流的評(píng)估已經(jīng)成為相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，本研究所采用Lyu等的方法成功的量化了動(dòng)脈硬化性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄下游的順向血流和逆向側(cè)支血流，早期到達(dá)的順向血流與PLD 1.5 s的CBF有關(guān)，早期到達(dá)順向血流和晚期到達(dá)順向血流受管腔狹窄率的影響；晚期到達(dá)逆向側(cè)支血流由雙側(cè)(患側(cè)和對(duì)側(cè))半球大腦中動(dòng)脈下游兩個(gè)PLD(1.5 s和2.5 s)計(jì)算得到的，這樣就量化了順向血流和逆向側(cè)支血流。盡管這種評(píng)價(jià)方法簡(jiǎn)便易行但它還有如下局限性：如腦血流相當(dāng)復(fù)雜，兩個(gè)PLD所計(jì)算出來(lái)的CBF值是指一個(gè)經(jīng)驗(yàn)值，PLD 1.5 s可能包括一小部分側(cè)支血流，而PLD 2.5 s也有可能包括少量的晚期到達(dá)順向血流，這在不同的人群可能會(huì)有差異，但這兩個(gè)PLD的血流已經(jīng)被Lyu自己的研究證實(shí)與傳統(tǒng)血管造影的順向和側(cè)支血流具有顯著相關(guān)性；另外，這種方法無(wú)法確定側(cè)支血流的來(lái)源，這也是它的一個(gè)局限性，如果需要確定側(cè)支血流的來(lái)源，血管選擇性ASL技術(shù)可能更加適合。自從iSchemaView推出并由FDA批準(zhǔn)使用后，Rapid灌注分析系統(tǒng)參與了一系列包括DEFUSE 3和SWIFT在內(nèi)的多項(xiàng)著名臨床試驗(yàn)[16-17]，顯示了其集成化、可視化和自動(dòng)化的強(qiáng)大分析能力和臨床應(yīng)用前景，本研究利用Rapid系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算出代表著側(cè)支血流和腦卒中進(jìn)展的HIR，研究顯示HIR也是癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈硬化性狹窄的危險(xiǎn)因素，Monterio等[18]的研究也證實(shí)HIR與基線梗死核心的大小、臨床神經(jīng)功能評(píng)分及患者的預(yù)后等因素顯著相關(guān)。

癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄狹窄率≥70%，強(qiáng)化藥物治療無(wú)效或腦側(cè)支循環(huán)代償不良、責(zé)任血管供血區(qū)域存在低灌注的患者是血管內(nèi)介入治療或顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋術(shù)等治療的適應(yīng)證。在制定手術(shù)治療計(jì)劃及實(shí)施治療方案之前患者顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄性病變下游腦血流的正確和及時(shí)評(píng)價(jià)，對(duì)患者的臨床治療及預(yù)后至關(guān)重要，該指南進(jìn)一步指出癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈硬化性狹窄的術(shù)前評(píng)估應(yīng)包括：患者臨床情況(狹窄率、位置、長(zhǎng)度、形態(tài)、角度、斑塊性質(zhì)、鈣化分級(jí)、血流分級(jí)、路徑、遠(yuǎn)端導(dǎo)絲著陸區(qū)、病變與分支關(guān)系、合并其他血管病變等)，腦側(cè)支循環(huán)等?？梢钥闯觯幢憔哂惺中g(shù)適應(yīng)證的患者，也應(yīng)該謹(jǐn)慎評(píng)估手術(shù)的適應(yīng)證做好術(shù)前準(zhǔn)備，因?yàn)閷?duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的手術(shù)治療一定需評(píng)估和權(quán)衡其手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和收益，這其中很重要的手段就是狹窄動(dòng)脈下游腦血流的評(píng)價(jià)，尤其是決定臨床癥狀和預(yù)后的側(cè)支血流的評(píng)估，最著名的WAISD研究發(fā)現(xiàn)腦側(cè)支循環(huán)的狀態(tài)顯著影響顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的卒中發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[19]。醫(yī)學(xué)影像學(xué)的前期評(píng)估如果顯示患者的顱內(nèi)動(dòng)脈硬化性狹窄下游腦組織的代償能力無(wú)明顯降低，那么非手術(shù)性治療措施如強(qiáng)化藥物治療或許會(huì)有更好的收益和更低的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，相反如果狹窄性病變下游腦血流關(guān)注顯著減低，尤其是側(cè)支代償能力喪失，那么患者可能從更直接的手術(shù)治療中獲益。

綜上所述，對(duì)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者狹窄病變下游腦血流進(jìn)行及時(shí)有效的醫(yī)學(xué)影像學(xué)評(píng)價(jià)是必要的，本研究聯(lián)合應(yīng)用雙PLD的3D pCASL技術(shù)和Rapid灌注分析系統(tǒng)對(duì)本組病例進(jìn)行的分析研究發(fā)現(xiàn)側(cè)支血流及動(dòng)脈血管壁強(qiáng)化是癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈硬化狹窄患者的危險(xiǎn)因素，這能夠?yàn)槲磥?lái)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄性疾病的評(píng)估、分層和臨床治療提供參考。在相關(guān)領(lǐng)域的研究中選擇何種方法來(lái)進(jìn)行這種血流和腦灌注的評(píng)價(jià)同樣重要，本研究對(duì)側(cè)支血流采用的評(píng)價(jià)方法是一種可重復(fù)性強(qiáng)的定量評(píng)估方法，能夠較為精準(zhǔn)的評(píng)估和定量側(cè)支血流，但仍需要大樣本和多中心的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。