血清學(xué)指標(biāo)水平變化對(duì)兒童急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的早期預(yù)測價(jià)值分析

馮彥華，任 強(qiáng)，甄 磊，郝建宗，張 放，田苡任

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院骨一科，河北 石家莊 050031)

兒童急性骨關(guān)節(jié)感染是小兒外科嚴(yán)重的感染性疾病，發(fā)病率高，約為8/10萬[1]，具有嚴(yán)重的破壞性，致殘率高，嚴(yán)重者可引發(fā)膿毒癥[2]。膿毒癥的病理生理過程是由于細(xì)菌內(nèi)毒素引發(fā)機(jī)體過多的釋放細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)繼而引發(fā)的連鎖反應(yīng)，造成免疫紊亂，一旦控制不佳或延誤治療容易出現(xiàn)炎癥反應(yīng)失控從而危及患兒生命[3]。早期正確的診斷和及時(shí)合理的治療是改善急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥預(yù)后的關(guān)鍵，目前對(duì)急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥時(shí)生化指標(biāo)檢測缺乏特異性，增加診斷過程中的不確定性，本研究旨在探討血清學(xué)指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)及D-二聚體的水平變化在兒童急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的早期診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月—2021年1月河北省兒童醫(yī)院骨一科收治的急性骨關(guān)節(jié)感染患兒149例的臨床資料，為骨關(guān)節(jié)感染組，其中男性82例，女性67例；年齡1～16歲，平均(5.65±1.32)歲；急性骨髓炎76例，化膿性關(guān)節(jié)炎45例，急性骨髓炎合并化膿性關(guān)節(jié)炎28例。選擇同時(shí)期健康兒童71例作為對(duì)照組，其中男性36例，女性35例，年齡11個(gè)月～14歲，平均(5.83±1.45)歲。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。骨關(guān)節(jié)感染組依據(jù)是否繼發(fā)膿毒癥將急性骨關(guān)節(jié)感染組分為普通感染組108例和膿毒癥組41例，普通感染組男性60例，女性48例，平均年齡(6.24±1.14)歲，平均入院時(shí)病程(3.35±1.24)d，急性骨髓炎55例，化膿性關(guān)節(jié)炎35例，急性骨髓炎合并化膿性關(guān)節(jié)炎18例；膿毒癥組男性22例，女性19例，平均年齡(5.96±1.84)歲，平均入院時(shí)病程(4.04±1.25)d，急性骨髓炎21例，化膿性關(guān)節(jié)炎10例，急性骨髓炎合并化膿性關(guān)節(jié)炎10例。普通感染組和膿毒癥組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意?；純杭凹覍倬橥獠⒑炇鹬橥鈺?/p>

1.2研究分組 納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性骨關(guān)節(jié)感染患兒；②膿毒癥患兒納入標(biāo)準(zhǔn)符合《2016年膿毒癥最新定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)》；③臨床資料完善患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性骨關(guān)節(jié)感染合并血液疾病者；②急性骨關(guān)節(jié)感染合并腫瘤疾病者；③急性骨關(guān)節(jié)感染但臨床資料不完善者。

1.3研究方法 急性骨關(guān)節(jié)感染或膿毒癥確診時(shí)、正常對(duì)照組兒童體檢時(shí)，采集外周靜脈血行CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚體檢測。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清CRP、PCT、IL-6水平，正常水平分別為CRP(0～10 mg/L)、PCT(0～0.06 μg/L)、IL-6(0～5.90 pg/L)，試劑盒購于南京貝伽生物科技有限公司；應(yīng)用魏氏法檢測ESR，正常水平為男性0～15 mm/h，女性0～20 mm/h；應(yīng)用免疫比濁法進(jìn)行測定D-二聚體，正常水平為0～0.55 mg/L，試劑盒由strumentation Labora-tory Co公司提供。所有檢測均嚴(yán)格按照試劑盒上的使用標(biāo)準(zhǔn)以及說明書的進(jìn)行規(guī)范操作。

1.4觀察指標(biāo) ①記錄骨關(guān)節(jié)感染患兒入院確診時(shí)的年齡、性別、病程時(shí)間、發(fā)病部位；②依據(jù)《2016年膿毒癥最新定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)》將骨關(guān)節(jié)感染組分為普通感染組和膿毒癥組；③比較急性骨關(guān)節(jié)感染組和正常對(duì)照組、普通感染組和膿毒癥組血清CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚體水平；④分析急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；⑤分析血清學(xué)指標(biāo)CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚體水平對(duì)急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的早期診斷價(jià)值。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Logistic回歸分析急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的危險(xiǎn)因素，繪制受試者工作曲線(receiver operator characteristic curve, ROC)并計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)分析CRP、ESR、PCT、IL-6、D-二聚體對(duì)急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的早期預(yù)測價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1骨關(guān)節(jié)感染組和正常對(duì)照組血清學(xué)指標(biāo)比較 急性骨關(guān)節(jié)感染組CRP、ESR、PCT、IL-6、D-二聚體水平均高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 急性骨關(guān)節(jié)感染組和正常對(duì)照組血清學(xué)指標(biāo)比較

2.2普通感染組和膿毒癥組血清學(xué)指標(biāo)比較 普通感染組CRP、ESR、PCT、IL-6、D-二聚體水平均低膿毒癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 普通感染組和膿毒癥組血清學(xué)指標(biāo)比較

2.3急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥血清學(xué)指標(biāo)的多因素Logistic回歸分析 以急性骨關(guān)節(jié)感染是否繼發(fā)膿毒癥(是=1，無=0)為因變量，患兒的年齡(<2歲=1，≥2歲=2)、性別(男性=1，女性=2)、入院時(shí)病程時(shí)間(<3 d=1，≥3 d=2)、感染部位(急性骨髓炎=1，化膿性關(guān)節(jié)炎、急性骨髓炎合并化膿性關(guān)節(jié)炎=2)以及血清學(xué)CRP(<36 mg/L=1，≥36 mg/L=2)、ESR(<44 mm/h=1，≥44 mm/h=2)、PCT(<0.09 μg/L=1，≥0.09 μg/L=2)、IL-6(<12 pg/L=1，≥12 pg/L=2)、D-二聚體(<0.75 mg/L=1，≥0.75 mg/L=2)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚體升高是急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的多因素Logistic回歸分析

2.4血清學(xué)指標(biāo)對(duì)急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的預(yù)測價(jià)值分析 ROC曲線分析顯示CRP、ESR、PCT、IL-6、D-二聚體及5項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測AUC分別為0.569、0.705、0.827、0.876、0.816、0.934。5項(xiàng)聯(lián)合檢測的AUC大于單獨(dú)檢測，其敏感度和特異度也高于單獨(dú)檢測，分別為95.43%、94.53%。CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚體對(duì)預(yù)測急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的最佳截?cái)嘀捣謩e為50.52 mg/L、58.22 mm/h、0.19 μg/L、31.33 pg/L、1.21 mg/L。見表4。

3 討 論

兒童骨關(guān)節(jié)感染包括化膿性骨髓炎和化膿性關(guān)節(jié)炎，一般按病程分為急性(<14 d)、亞急性(14 d～3個(gè)月)和慢性(>3個(gè)月)。兒童急性骨髓炎常起病于骨骺端，其部位臨近關(guān)節(jié)，可由化膿性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展而來，而有的骨骺骨髓炎又可導(dǎo)致化膿性關(guān)節(jié)炎，兩者之間存在很強(qiáng)的交互性，因此將兒童急性骨髓炎和急性化膿性關(guān)節(jié)炎作為一個(gè)整體概念進(jìn)行論述。由于兒童機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，細(xì)菌感染后易逆行入血，且骨髓炎本身最常見的原因?yàn)檠葱愿腥?，?xì)菌入血并釋放毒素一旦控制不佳易引起膿毒癥[4]。膿毒癥相關(guān)的炎癥反應(yīng)和凝血功能紊亂可快速發(fā)展至彌散性血管內(nèi)凝血進(jìn)而危及患兒生命，彌散性血管內(nèi)凝血首先表現(xiàn)為短暫的高凝狀態(tài)，進(jìn)而出現(xiàn)消耗性低凝狀態(tài)，同時(shí)伴發(fā)有繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，由于其病理生理過程復(fù)雜，對(duì)其各個(gè)狀態(tài)的判定缺乏特異性指標(biāo)[5-6]。故臨床醫(yī)務(wù)工作者需要掌握快速診斷膿毒癥的檢查手段，早期識(shí)別膿毒癥并指導(dǎo)臨床治療尤為關(guān)鍵。

急性骨關(guān)節(jié)感染患兒血液指標(biāo)會(huì)出現(xiàn)一定的變化，通過各項(xiàng)指標(biāo)變化的敏感度和特異度提高對(duì)兒童急性骨關(guān)節(jié)感染是否繼發(fā)膿毒癥的診斷是本研究的重點(diǎn)，對(duì)提高治療效果，改善患兒的預(yù)后有著至關(guān)重要的臨床意義。CRP屬于炎癥的非特異性指標(biāo)，在炎癥反應(yīng)過程中可快速升高，由于其半衰期較短，反應(yīng)比較靈敏，故在炎癥開始的數(shù)小時(shí)內(nèi)即開始升高，通常在炎癥開始后48 h達(dá)到高峰，伴隨著炎癥的消退而逐漸恢復(fù)正常，故常作為急性感染性疾病的診斷、病情的監(jiān)測以及預(yù)后判斷的指標(biāo)[7-8]。ESR作為評(píng)估炎癥過程中的另一非特異性指標(biāo)在臨床中具有廣泛應(yīng)用，急性骨關(guān)節(jié)感染的發(fā)病過程中由于病灶區(qū)域的炎癥反應(yīng)以及局部組織的變性壞死，致使大量炎癥細(xì)胞浸潤聚集，一般會(huì)出現(xiàn)明顯的血管炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致ESR升高，在治療后隨病情好轉(zhuǎn)其水平逐漸恢復(fù)正常[9-10]。Saleh等[11]研究顯示在急性骨關(guān)節(jié)感染炎癥恢復(fù)過程中ESR水平變化較CRP慢，且隨病情加重會(huì)逐漸升高，提示在急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥過程中其血管炎癥反應(yīng)會(huì)持續(xù)存在且呈現(xiàn)加重趨勢。除CRP和ESR外PCT也是在臨床中應(yīng)用較為廣泛的炎癥指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌感染后處于炎癥狀態(tài)，炎癥細(xì)胞受到刺激會(huì)大量分泌PCT，其數(shù)值的大小可在一定程度上反映炎癥的輕重程度[12]。

當(dāng)急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥時(shí)體內(nèi)炎癥水平較未發(fā)生膿毒癥時(shí)重，機(jī)體炎癥狀態(tài)明顯，各項(xiàng)炎癥指標(biāo)均會(huì)明顯升高，本次研究結(jié)果顯示，CRP、ESR、PCT在急性骨關(guān)節(jié)感染組高于正常對(duì)照組、膿毒癥組高于普通感染組，作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)繼發(fā)膿毒癥的診斷具有一定的意義，通過ROC曲線分析顯示其最佳截?cái)嘀捣謩e為50.52 mg/L、58.22 mm/h、0.19 μg/L，這提示在臨床中若遇到急性骨關(guān)節(jié)感染進(jìn)行炎癥指標(biāo)檢測時(shí)如果上述指標(biāo)超過最佳截?cái)嘀禃r(shí)需警惕繼發(fā)膿毒癥的可能，這也為臨床中對(duì)疾病進(jìn)展的判斷提供了一定的依據(jù)。此外，在急性骨關(guān)節(jié)感染的病程發(fā)生發(fā)展過程中通常存在深部骨組織以及關(guān)節(jié)腔的感染，而PCT對(duì)深部組織感染具有較高的診斷價(jià)值[13]。本研究結(jié)果顯示，PCT作為急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，其敏感度和特異度均高于CRP和ESR，這也反映了PCT水平變化和急性骨關(guān)節(jié)感染病情的進(jìn)展程度呈正相關(guān)且診斷價(jià)值優(yōu)于CRP和ESR。

急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥后會(huì)引起機(jī)體凝血功能紊亂，最終可導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血[14]。而D-二聚體是纖維蛋白經(jīng)活化和水解的產(chǎn)物，其在體內(nèi)的升高可反映凝血和纖溶系統(tǒng)的激活或亢進(jìn)，Semeraro等[15]研究顯示，D-二聚體可作為評(píng)估膿毒癥預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，膿毒癥組D-二聚體水平高于普通感染組，可作為繼發(fā)膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，最佳截?cái)嘀禐?.21 mg/L，提示急性骨關(guān)節(jié)感染后檢測D-二聚體對(duì)判斷是否繼發(fā)膿毒癥具有積極意義。

IL-6也是機(jī)體重要的炎性細(xì)胞反應(yīng)因子，在炎癥的發(fā)生過程中可啟動(dòng)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，參與并介導(dǎo)機(jī)體多種炎癥免疫反應(yīng)過程，兒童機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善使IL-6在兒童急性骨關(guān)節(jié)感染炎癥過程中起到不容忽視的作用，通常炎癥過程可刺激大量的IL-6釋放入血，而大量的IL-6又能刺激并促進(jìn)原始骨髓源性細(xì)胞增殖分化，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的裂解功能，反過來刺激并加重炎癥反應(yīng)[16-17]。在急性骨關(guān)節(jié)感染患兒病程進(jìn)展過程中其炎癥免疫也會(huì)隨著病程進(jìn)展逐漸加重，反映在指標(biāo)中的變化為IL-6水平會(huì)不斷升高，在本研究結(jié)果中，IL-6的最佳截?cái)嘀禐?1.33 pg/L，AUC面積大于CRP、ESR、PCT和D-二聚體，作為急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素其敏感度和特異度均大于上述4項(xiàng)指標(biāo)，同樣提示急性骨關(guān)節(jié)感染后若IL-6超過上述數(shù)值時(shí)需高度警惕繼發(fā)膿毒癥的可能且診斷價(jià)值優(yōu)于上述4項(xiàng)指標(biāo)。

兒童急性骨關(guān)節(jié)感染屬于小兒外科急診，如不能早期合理的處置后期可能預(yù)后很差，而膿毒血癥無疑是兒童急性骨關(guān)節(jié)感染最兇險(xiǎn)的并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)更應(yīng)及時(shí)準(zhǔn)確的處理，以往文獻(xiàn)中對(duì)兒童急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的報(bào)道較少。本研究旨在評(píng)估兒童急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的危險(xiǎn)因素以及預(yù)測價(jià)值，經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示CRP、ESR、PCT、D-二聚體、IL-6升高是兒童急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示上述指標(biāo)對(duì)評(píng)估急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥具有重要的臨床價(jià)值，可作為急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的預(yù)測指標(biāo)，將上述指標(biāo)帶入ROC顯示各項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測AUC小于5項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測，其敏感度和特異度也是5項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測大于單獨(dú)檢測，故5項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測具有更高的預(yù)測效能，可作為指導(dǎo)兒童急性骨關(guān)節(jié)感染繼發(fā)膿毒癥的診斷、治療及改善預(yù)后的檢測指標(biāo)。