長期新冠的線索

編譯 劉迪一

他們身處三大洲，彼此素未謀面，但都在努力揭示長期新冠的根源，并尋找治療方法。

達尼洛·邦森索（Danilo Buonsenso）是一位專攻兒科傳染病的醫(yī)生，任職于意大利杰梅利大學(xué)醫(yī)院。大約兩年前，他開始診治那些在感染輕癥COVID-19數(shù)月后仍表現(xiàn)出呼吸急促、極度疲勞以及其他癥狀的兒童，即長期新冠（或者說新冠后遺癥）兒童。現(xiàn)在邦森索懷疑，一部分長期新冠患者體內(nèi)用于控制血流的細胞和組織受損，血栓傾向更嚴(yán)重了。微小的血栓或血凝塊是病毒攻擊的后果或余波，可能堵塞身體循環(huán)，對從大腦到關(guān)節(jié)的一系列身體組件造成災(zāi)難性影響。邦森索表示：“某些患者體內(nèi)的特定區(qū)域血流量減少甚至無血流進入。是這些情況帶給他們揮之不去的后遺癥嗎？當(dāng)然，我不能說這是事實，但它是有道理的。”

與此同時，在大洋彼岸的美國，微生物學(xué)家艾米·普羅爾（Amy Proal）不斷思索著另一個領(lǐng)先的長期新冠理論：即便急性感染已經(jīng)過去，SARS-CoV-2仍會頑固地存留體內(nèi)并持續(xù)不斷地傷害宿主。研究表明“病毒能夠在身體各個部位持續(xù)存在”，尤其是神經(jīng)組織等。不久前經(jīng)歷第三次COVID-19感染的普羅爾是華盛頓州的非營利組織“PolyBio研究基金會”的科學(xué)顧問。

另一方面，南半球澳大利亞的免疫學(xué)家尚薩瓦·佩索潘（Chansavath Phetsouphanh）正追逐著第三條線索。這條線索來自長期新冠患者們的血液樣本：他們的免疫系統(tǒng)在其第一次病毒檢測呈陽性的8個月后仍處于混亂失控的狀態(tài)。佩索潘原先推斷，抵抗感染的免疫細胞應(yīng)當(dāng)在過去了那么長時間后平靜下來，但“令人驚訝的是，這些細胞沒有回歸常態(tài)”。這位悉尼新南威爾士大學(xué)的高級研究員正努力建立圍繞長期新冠問題的國際合作。

以上三位追尋長期新冠根源的專家，以及其他許多正探索此難題的研究者，要想清楚揭示這個定義仍在不斷變化的病理，必須付出極大工作量并耐心地循序漸進。他們先得證明可能因素——包括上文介紹的微小血凝塊、頑固病毒殘留以及免疫異?！陂L期患者身上不成比例地出現(xiàn)，然后解釋為什么這些因素（單獨或組合）導(dǎo)致數(shù)百萬人承受難以消退的后遺癥之苦。

所有人都認(rèn)為不太可能是某個因素單獨發(fā)揮作用。例如，揮之不去的頑固病毒可能攻擊循環(huán)系統(tǒng)，引起血栓或慢性炎癥。邦森索指出：“我認(rèn)為上述三大因素共同作用彼此聯(lián)系，構(gòu)成了一個三角。”每個角都可能解釋甚至放大另外兩個角。

終極挑戰(zhàn)是確定有效治療方法，緩解或逆轉(zhuǎn)患者的身體異常，幫助他們恢復(fù)健康。英國的研究人員正在啟動一項臨床試驗，旨在以隨機、統(tǒng)計穩(wěn)健的方式測試針對長期新冠的潛在療法。該試驗將成為全球規(guī)模最大的臨床試驗之一。不過我們急需更多這樣的研究，因為留給我們的時間代價太大了。2022年5月，美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）報告稱，通過對近200萬人的醫(yī)療記錄的回顧，他們發(fā)現(xiàn)新冠確診病例中至少有1/5的人出現(xiàn)了長期癥狀。其他研究也顯示了差不多的比例。最近一些研究表明，疫苗接種者的長期新冠風(fēng)險更低，但對于疫苗能多大程度上阻遏后遺癥，我們并無頭緒。

對于普羅爾等人來說，當(dāng)務(wù)之急是將長期新冠的全貌完整拼湊出來，她說道：“我認(rèn)為長期新冠問題艱巨而緊迫?！?/p>

微小的血凝塊

身在羅馬的邦森索正使用SPECTCT掃描來更好地理解血凝塊的作用。這一復(fù)雜的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)結(jié)合了兩種不同類型的影像：單光子發(fā)射計算機斷層掃描，以及標(biāo)準(zhǔn)CT掃描，前者使用注入人體靜脈的放射性示蹤劑來提供血流影像，后者負責(zé)獲取有關(guān)肺部結(jié)構(gòu)的信息。借助SPECT-CT掃描，醫(yī)生得以看到肺部哪些部分沒有正常血流。

到目前為止，邦森索已經(jīng)掃描了11名重癥長期患者的肺部。這些人都是兒童，其癥狀包括運動時心律不齊和呼吸困難。結(jié)果顯示6名兒童的肺部表現(xiàn)正常，另5人的肺部影像引人注目：本該呈現(xiàn)亮橙色和黃色的肺部幾乎整個都顯藍色，這意味著曾經(jīng)的熱血涌動變得流量稀薄。邦森索認(rèn)為，微小的血栓或血管內(nèi)壁的慢性損傷可能損害血液流動。他和同事于2021年7月在《柳葉刀-兒童與青少年健康》（The Lancet Child & Adolescent Health）發(fā)表了關(guān)于此類損害的第一個證據(jù)——來自一名14歲女孩。

棘手的問題是下一步該做些什么。邦森索的患者不符合當(dāng)前服用抗凝血藥物的標(biāo)準(zhǔn)，因為你無法從他們的掃描影像中看到凝塊?？鼓幬锟梢灶A(yù)防或阻止血栓變大，而面對這個遭遇微不可見的血栓的少女，“你要么說，‘很抱歉，但我不能做任何研究之外的事情’，或者你無所畏懼，與病人及家屬彼此信任，共同做出大膽決定。”

面對身患重病的孩子和絕望的父母，邦森索不想等待臨床試驗的開啟，他和患者家屬決定放手一搏。于是，5個孩子全都在密切監(jiān)測下服用具備嚴(yán)重出血風(fēng)險的抗凝血藥物。

大膽嘗試帶來了驚喜療效。有幾個孩子已經(jīng)回到學(xué)校，能參與體育運動，與朋友共度時光。兩名患兒再次接受掃描，結(jié)果顯示其中一人病情仍未改善，但另一個的癥狀已基本緩解，掃描影像看起來接近正常。其余三人另擇時日再做檢測。

當(dāng)然，邦森索不能肯定患者的改善是因為抗凝血治療。這也是為什么他希望獲得資源來開展一項包含安慰劑組的臨床試驗。

不少長期患者都在積極尋求治療，并通過社交媒體分享成功和失敗?，F(xiàn)居巴黎的34歲研究生瑪塔·埃斯佩蒂（Marta Esperti）便是其中之一。兩年多前，她遭遇COVID-19侵襲，不過并未住院。過了幾個月，她開始出現(xiàn)疲勞、走路時呼吸困難、持續(xù)發(fā)燒、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀。然而，血液檢查以及肺部X光檢查等醫(yī)學(xué)檢查顯示她身體基本正常。埃斯佩蒂一直試圖尋求答案。到了2021年春天，“我接到了肺科醫(yī)生的電話，‘聽著，我要你再做一次檢查?！?/p>

埃斯佩蒂是歐洲首批接受肺部SPECT-CT掃描的長期新冠患者之一，而她的肺部影像與后來邦森索負責(zé)的患兒掃描圖并無二致，“我的右肺幾乎完全呈藍色?！彼谕铺厣习l(fā)布了這些圖片，后被成千上萬網(wǎng)友分享。

埃斯佩蒂的醫(yī)生與邦森索觀點一致：微小血管受損和微小血凝塊是長期癥狀的罪魁禍?zhǔn)住?021年夏天，持續(xù)性微血栓理論得到進一步證實。當(dāng)時南非斯泰倫博斯大學(xué)的生理學(xué)家蕾西亞·普雷托瑞斯（Resia Pretorius）和同事于《心血管糖尿病學(xué)》（CardiovascularDiabetology）發(fā)文稱，微小的血凝塊可能會在長期患者的血液里停留。她的團隊在11名長期新冠患者身上發(fā)現(xiàn)了過度凝血的跡象，而作為對照的健康人群和2型糖尿病患者并未顯示此類跡象。

對于臨床醫(yī)生來說，檢測微血栓的存在是相當(dāng)勞神費力的。普雷托瑞斯正努力讓這項檢測變得更容易。SPECTCT掃描可根據(jù)血流異常間接識別凝塊。

普雷托瑞斯等人的成果暗合我們對新冠的新觀點，那就是急性和慢性COVID-19的生物學(xué)模式似乎重合。在大流行初期，醫(yī)生普遍認(rèn)為血栓是早期重癥的標(biāo)志：許多住院患者的肺部、大腦及其他部位都有血凝塊，即使是病情較輕者，其在感染后幾周內(nèi)中風(fēng)或心臟病發(fā)的風(fēng)險也會增加。

紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院的急診醫(yī)學(xué)博士戴維·李（David Lee）表示：“急性 COVID-19和長期新冠并沒有太大不同。”他推測微血栓可以解釋許多慢性癥狀。根據(jù)他的估計，至少70%的長期患者存在呼吸問題，至少30%患有自主神經(jīng)機能異?！獢_亂心率、呼吸和消化功能。許多后遺癥患者還經(jīng)歷著疲勞和所謂的“腦霧”。李博士指出，大腦中的微血栓可以解釋認(rèn)知問題，這些凝塊也可能殺死小纖維神經(jīng)細胞并導(dǎo)致自主神經(jīng)機能異常。

不過我們?nèi)匀鄙俅_鑿證據(jù)證明微血栓可致長期癥狀。為了解更多信息，李博士開展研究：他招募了20名存在呼吸道癥狀的長期患者和20名已經(jīng)康復(fù)的健康志愿者，對其進行SPECT-CT掃描，以查看其中是否有人肺部受損。如果掃描結(jié)果顯示，某些異常只在長期新冠患者身上出現(xiàn)，那么我們就有望實現(xiàn)對此類患者的識別。

“我在興奮中搖擺?！蔽髂紊揭量册t(yī)學(xué)院的神經(jīng)生理學(xué)家和康復(fù)醫(yī)學(xué)專家大衛(wèi)·普特里諾（David Putrino）是普雷托瑞斯等人的合作者，現(xiàn)在對微血栓假說充滿熱情。他正研究幾種可能的機制用于解釋為什么新冠癥狀會長期持續(xù)甚至惡化。他們團隊的初步數(shù)據(jù)表明，血液中微凝塊的數(shù)量與一些長期癥狀（例如認(rèn)知缺陷）的嚴(yán)重程度相關(guān)。

普特里諾和同事現(xiàn)正開展一項小型研究，嘗試?yán)醚獫{析離術(shù)過濾患者血液，再把過濾后的血液重新輸注回患者體內(nèi)，以測試這種清除微血栓的治療能否改善長期患者的癥狀。不過他也強調(diào)，任何結(jié)果都將是“非常初步的”，血漿析離術(shù)能“過濾掉血液里的很多東西”，也可能加劇癥狀。

持續(xù)性病毒

2021年末，普羅爾判斷新冠后遺癥的罪魁禍?zhǔn)卓赡苁菗]之不去的病毒殘留。她的觀點很大程度上受到一項尸檢研究的影響。美國國立衛(wèi)生研究院的專家在預(yù)印本中介紹了他們對44名感染者組織的分析：其中大多數(shù)人死于COVID-19，但有5人為輕癥甚至無癥狀，死于其他疾?。凰腥梭w內(nèi)，包括大腦、肌肉、腸道和肺部等區(qū)域，仍留有病毒RNA，許多器官也存在病毒復(fù)制的跡象。

該尸檢研究告訴我們復(fù)制的病毒可能持續(xù)存在，但它并不著重于長期新冠患者，因此很難建立聯(lián)系。

奧地利因斯布魯克醫(yī)科大學(xué)的胃腸病學(xué)家赫伯特·蒂爾格（Herbert Tilg）嘗試于腸道中尋找病毒的分子蹤跡。腸道是SARS-CoV-2研究者最喜歡的獵場，因為相較于其他很多器官，例如肺和大腦，腸道更便于醫(yī)生做深入探尋，同時它也被認(rèn)為比血液更善于攜帶病毒，后者往往會更快清除病原體。

蒂爾格招募了46名于19個月前感染過COVID-19的人，其中21人至少表現(xiàn)出一種長期癥狀。所有志愿者都患有炎癥性腸病，并被安排進行了常規(guī)內(nèi)窺鏡檢查。（大多數(shù)都處于病狀減退期。）蒂爾格通過該程序收集額外的組織樣本并探測新冠病毒跡象。所有長期患者體內(nèi)都含病毒RNA，一部分人還存留著病毒蛋白。對于那25名從急性COVID-19中康復(fù)過來的志愿者，蒂爾格在11人身上發(fā)現(xiàn)了病毒殘余，另外14人身上則未見蹤跡。他和同事在2022年5月的《胃腸病學(xué)》（Gastroenterology）上發(fā)表了此項成果。

蒂爾格強調(diào)稱：“我們的論文是一項臨床觀察，并沒有證明頑固的病毒殘余會傷害宿主。”話雖如此，蒂爾格對于殘留在長期患者身上的持續(xù)性病毒倍感驚訝——許多無癥狀感染的人體內(nèi)并無這樣的殘余。

現(xiàn)在，蒂爾格等研究人員想要了解在腸道等組織中徘徊的少量病毒是如何表現(xiàn)的。索拉布·梅漢德魯（Saurabh Mehandru）是西奈山的胃腸病學(xué)家兼免疫學(xué)家，也是最早發(fā)現(xiàn)康復(fù)者體內(nèi)有持續(xù)性病毒跡象的學(xué)者之一。不過他與蒂爾格無法在實驗室里通過那些腸道組織培養(yǎng)出SARS-CoV-2病毒，換言之，他們不能證明腸道里的殘余病毒能夠復(fù)制。但需要指出，即便是來自急性病例的組織樣本，要以這種方式培養(yǎng)出病毒的難度也是極大的。

另一個關(guān)鍵問題是，持續(xù)性病毒會否導(dǎo)致長期患者患病。普羅爾和她的同事試圖證實持續(xù)性病毒與長期癥狀間的關(guān)聯(lián)（若證實不了就證偽）。她的合作對象包括梅漢德魯和普特里諾，后者可接觸到1 000多名有望參與新研究的長期患者。這支聯(lián)合團隊正計劃進行結(jié)腸鏡檢查，以尋找腸道細胞內(nèi)的病毒，并仔細觀察該區(qū)域免疫細胞的活動。舉個例子，如果免疫細胞處于高度警戒狀態(tài)，我們或許就能推測是病毒誘發(fā)了免疫戒備。梅漢德魯發(fā)現(xiàn)一些患者的腸道內(nèi)存在免疫反應(yīng)，但他也表示此項工作處于初級階段。

理想情況下，此類對腸道細胞的深入觀察，應(yīng)當(dāng)與臨床試驗結(jié)合起來，后者通過對比受試者服藥前后的狀況，包括腸道內(nèi)病毒是否被清除，以及病毒減少是否對應(yīng)癥狀減輕等，來檢驗抗病毒藥物能否對抗長期新冠。用普特里諾的話說，“這是我希望看到的試驗”。

但到目前為止，我們還沒看到理想的試驗。病人、家屬、醫(yī)生、研究人員，無數(shù)人都在長期新冠的困局中感到沮喪而無力。西班牙馬德里一家醫(yī)院的艾滋病病毒（HIV）研究員弗朗西斯科·特赫里納（Francisco Tejerina）表示：“患者真的非常絕望?！碧睾绽锛{在長期患者的糞便、尿液和血漿中檢測到了病毒RNA。他擔(dān)心病人病急亂投醫(yī)，去嘗試一些無用甚至危險的抗病毒藥物?！八麄儸F(xiàn)在急于抓住一些東西，我明白那種心情。”

失控的免疫系統(tǒng)

人們對血凝塊和殘余病毒的追尋越來越急切，而第三條路徑既與前兩條線相交，又在另一個維度上獨立進展。這第三條路就是佩索潘等人聚焦的免疫系統(tǒng)——部分研究者認(rèn)為它有助于匯合不同觀察結(jié)果。而在佩索潘看來，某些COVID-19患者的免疫系統(tǒng)因新冠病毒攻擊而超速運轉(zhuǎn)且失去穩(wěn)定性，似乎無法調(diào)整回空閑狀態(tài)。

為驗證自己想法，他和同事收集31名長期患者的血液，并分析數(shù)十種免疫標(biāo)志物。這些患者在感染至少3個月后都出現(xiàn)了疲勞等特征性癥狀。佩索潘表示“我們此前不確定會發(fā)現(xiàn)什么”，不過最后他們發(fā)現(xiàn)了驚人結(jié)果。研究團隊于2022年1月的《自然·免疫學(xué)》發(fā)文稱，從本質(zhì)上講，長期患者的免疫系統(tǒng)一直處于高度警戒狀態(tài)。

白細胞通常能迅速召集人手向感染部位積聚，是免疫系統(tǒng)應(yīng)對外來物的沖鋒官。長期新冠患者的白細胞是被高度激活的，這也可以解釋為什么他們的干擾素水平，即身體為抵抗入侵者而制造的蛋白質(zhì)的水平，在感染8個月后高得驚人。此外，他們體內(nèi)的T細胞和B細胞大量活化——這些細胞本該平和地等待抗毒指令，若發(fā)生異?；罨瑒t會導(dǎo)致慢性炎癥，進而引起許多健康問題。

佩索潘和同事還發(fā)現(xiàn)，以上免疫特征只出現(xiàn)在長期患者身上，完全康復(fù)者并無此種狀況，感染了其他類型冠狀病毒的人也未顯示此類異常。

其他研究者也在長期新冠患者身上發(fā)現(xiàn)了免疫異常情況。2022年1月，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家?guī)r崎明子（Akiko Iwasaki）、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家米歇爾·蒙杰（Michelle Monje）以及她們的同事發(fā)表預(yù)印本報告稱，若向小鼠鼻子注入新冠病毒以模擬輕度感染，它們的大腦會出現(xiàn)炎癥，并喪失髓磷脂——神經(jīng)的絕緣層，防止神經(jīng)沖動擴散。不過研究團隊沒有在產(chǎn)生炎癥的小鼠大腦里發(fā)現(xiàn)病毒。此外，他們比較了48名存在認(rèn)知障礙的長期患者和15名沒有認(rèn)知障礙的長期患者的血液樣本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的炎癥標(biāo)志物水平較高，這表明慢性炎癥可能是導(dǎo)致這些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因。

與巖崎明子合作的普特里諾表示，這些工作凸顯了“我們對免疫功能所知甚少”，她的發(fā)現(xiàn)正在“開辟一片新天地”，讓那些不屬于標(biāo)準(zhǔn)血液測試的免疫標(biāo)志物成為指引我們理解新冠的關(guān)鍵指標(biāo)。

越來越多的研究人員希望微調(diào)他們對長期新冠患者的分類方式，根據(jù)癥狀和生理，抑或結(jié)合這兩方面，來區(qū)分不同的長期患者。查欣達·戈賽因（Chahinda Ghossein）表示，在某種程度上，“我們面臨的最大障礙是我們已經(jīng)給它起了個名字，長期新冠，這意味著它是一種疾病。然而正在進行的所有研究都告訴我們事實并非如此”。戈賽因是荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)的醫(yī)生兼心臟病研究員，正與人合作開展一項有15 000名患者參與的長期新冠研究。

細分長期新冠亞型的工作已經(jīng)上路。STIMULATE-ICP項目（癥狀、軌跡、不平衡和管理：理解長期新冠以解決和改造現(xiàn)有的綜合護理途徑）是走在最前頭的大規(guī)模研究之一，旨在測試潛在治療方法。項目于6月開始在英國招募長期新冠患者，目標(biāo)人數(shù)4 500名。每位參與者都將被隨機分配3種潛在療法中的一種：1. 一種名為利伐沙班的抗凝血藥，2. 一種名為秋水仙堿的抗炎藥，3.一對抗組胺藥組合，法莫替丁和氯雷他定。（抗組胺藥可抑制一種被稱為肥大細胞活化的炎癥。）項目團隊還將進行成像工作，并為生物庫收集血液和組織樣本。此外，他們可以選擇增加最多三種額外的治療方法。

倫敦大學(xué)學(xué)院的心臟病專家阿米塔瓦·班納吉（Amitava Banerjee）領(lǐng)導(dǎo)了STIMULATE-ICP項目。他在倫敦大學(xué)學(xué)院和弗朗西斯·克里克研究所的同事艾瑪·沃爾（Emma Wall）正緊盯著將要被施用于患者的藥物。他們兩人表示，在向患者大量開具處方之前，先要對療法進行測試，這至關(guān)重要。

班納吉說道：“你如果關(guān)注社交媒體，可能會認(rèn)為我們已經(jīng)完全了解這些療法。”此話意指那些關(guān)于“服用抗凝血劑或抗病毒藥物大大緩解長期癥狀”的報道。在他看來，這些消息可以提供重要線索，也表明專家應(yīng)當(dāng)傾聽患者甚至與之協(xié)力，但“我們對于自己所知的東西必須非常謹(jǐn)慎”。（STIMULATE-ICP的每個組成部分都包括一位病人代表。）

班納吉感嘆道，經(jīng)過數(shù)月延誤，試驗“接近起跑線”，但“我們本該于幾個月前就啟動項目”，治療急性COVID-19的藥物試驗進展迅速，而“針對長期COVID-19的療法正在加入隊列”。

埃斯佩蒂的經(jīng)歷告訴我們，關(guān)于長期新冠，我們還要開展更多工作，解決更多難題。她已經(jīng)服用抗凝血藥物一年多，現(xiàn)在可以工作、游泳、開車和做飯，這些都是過去不可能完成的任務(wù)。但她仍難以跑步，也無法搬運重物，還會偶爾出現(xiàn)疲勞。2021年12月，她第二次感染COVID-19，并產(chǎn)生嚴(yán)重虛弱。到2022年3月下旬，她接種了第四劑疫苗，之后病情有所好轉(zhuǎn)。

謎團依然存在。在埃斯佩蒂開始服藥3個月后，盡管她的肺功能有所改善，但多次SPECT-CT掃描顯示其肺部并無變化。她此前認(rèn)為自己“所要做的就是服用抗凝血劑”，恢復(fù)會很快，而現(xiàn)在她的疑問是，在搞清了一個觸發(fā)長期癥狀的因素后，等待自己的是不是另一個難以解析的因素？

資料來源Science