加味養(yǎng)心湯治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效及對(duì)血小板聚集率、血漿纖維蛋白原的影響

鄒國(guó)良,張蕾蕾

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

不穩(wěn)定型心絞痛(UA)是指在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛的基礎(chǔ)上，血小板聚集、血栓形成、冠脈痙攣等原因引起的急性心肌缺血缺氧，是急性冠脈綜合征的一種[1]。目前UA的治療主要是抗凝、抗血小板聚集、抗心肌缺血及調(diào)脂等藥物治療，亦或通過(guò)冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)來(lái)進(jìn)行血運(yùn)重建，但臨床上有部分患者常規(guī)藥物治療或者經(jīng)手術(shù)治療后效果欠佳。中醫(yī)學(xué)治療冠心病具有一定優(yōu)勢(shì)，能明顯改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后。養(yǎng)心湯距今已有近千年歷史，具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、寧心安神之功效，加減化裁治療UA臨床療效顯著[2-3]。血小板聚集及血栓的形成是UA發(fā)病最重要的中心環(huán)節(jié)[4]，而血小板聚集率和血漿纖維蛋白原(FIB)水平能直接反映血小板聚集能力、血黏度和血栓形成前狀態(tài)[5]?；诖?，本研究觀察了加味養(yǎng)心湯治療UA的臨床療效及其對(duì)血小板聚集率和FIB的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》[6]及《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南(2016)》[7]。①癥狀：胸部不適與典型的穩(wěn)定型心絞痛相似，但疼痛程度更重，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，可在休息時(shí)發(fā)作；②心電圖：發(fā)作時(shí)ST段和T波改變；③冠脈造影顯示至少有一支冠狀動(dòng)脈存在≥50%管腔狹窄或冠脈CT血管成像技術(shù)顯示冠脈相應(yīng)管腔狹窄為中、重度；④心肌損傷標(biāo)志物正?；蜉p度異常。

1.1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]冠心病心絞痛氣虛血瘀證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胸悶或胸痛；次癥：心悸、氣短、神疲乏力、面唇紫暗；舌脈：舌紫暗，有瘀斑瘀點(diǎn)，舌下脈絡(luò)紫暗，脈弱或澀。具備主癥+2個(gè)以上次癥，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合UA西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)氣虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡30～70歲；④患者知情同意。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①患急性心肌梗死、器質(zhì)性心臟病、惡性心律失常、主動(dòng)脈夾層、肺栓塞者；②有難以控制的高血壓者；③嚴(yán)重肝腎功能不全者；④各系統(tǒng)惡性腫瘤及自身免疫性疾病者；⑤哺乳及妊娠者。

1.4一般資料 共納入2020年9月—2021年3月于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管病一科門(mén)診就診且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的UA氣虛血瘀證患者64例，利用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：對(duì)照組32例，男14例，女18例；年齡(57.3±6.8)歲；病程1～12年。中藥組32例，男17例，女15例；年齡(58.1±7.0)歲；病程1～12年。2組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(HZYLLKY202101101)。

1.5治療方法 對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療：阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078)100 mg，每日1次口服；氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130007)75 mg，每日1次口服；阿托伐他汀(浙江樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163270)20 mg，每晚1次口服；富馬酸比索洛爾(北京華素制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970082)2.5 mg，每日1次口服；單硝酸異山梨酯片(濟(jì)南利民制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057255)20 mg，每日2次口服；硝酸甘油片(北京益民藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021022)0.5 mg，必要時(shí)舌下含服。中藥組在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上服用加味養(yǎng)心湯，藥物組成：黃芪、茯苓、茯神、當(dāng)歸、川芎各15 g，丹參、姜黃、半夏、遠(yuǎn)志、柏子仁、酸棗仁、五味子、人參、炙甘草各10 g，飲片均由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院煎藥室煎煮，150 mL/袋，每日2次，早晚飯后半小時(shí)溫服。2組療程均為8周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)中醫(yī)癥狀進(jìn)行評(píng)分，主癥胸痛、胸悶按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0,2,4,6分，次癥心悸、氣短、神疲乏力、自汗等按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0,1,2,3分。

1.6.2心絞痛發(fā)作情況及用藥情況 記錄2組患者治療前及治療8周后心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油停減率。通過(guò)對(duì)比硝酸甘油治療前后的用量情況分別記為停藥、減量、不變、加量，并計(jì)算停減率。

1.6.3血小板聚集率及FIB 分別于治療前及療程結(jié)束后次日清晨8：00，用2只含有枸櫞酸鈉抗凝劑的一次性采血管進(jìn)行空腹靜脈采血，各采血3 mL，靜置1 h后3 000 r/min離心15 min，用血小板聚集儀測(cè)定ADP誘導(dǎo)血小板聚集率，利用全自動(dòng)血液凝固分析儀測(cè)定FIB。

1.6.4臨床療效 ①中醫(yī)證候療效。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]，積分減少療效指數(shù)通過(guò)尼莫地平法進(jìn)行計(jì)算，具體判定標(biāo)準(zhǔn)：癥狀、體征明顯改善，癥狀積分減少70%以上為顯效；癥狀、體征好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少30%以上為有效；癥狀、體征無(wú)改善甚至加重，癥狀積分減少30%以下為無(wú)效；癥狀、體征加重，癥狀積分無(wú)減少為加重。②心電圖療效。分別于治療前后各檢測(cè)1次心電圖。顯效：心電圖大致正?；蛘Ｐ碾妶D；有效：降低的ST段在治療后回升≥0.05 mV，但未達(dá)到正常，主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺達(dá)25%上，或T波由平坦變?yōu)橹绷?；無(wú)效：基本同治療前；加重：與治療前相比ST段降低≥0.05 mV，主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波加深25%以上，或直立T波變平坦，平坦T波倒置，或出現(xiàn)異位心律及各種傳導(dǎo)阻滯。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料組間比較，符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布則用非參數(shù)檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較 2組治療前中醫(yī)癥狀總積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，2組中醫(yī)癥狀總積分均明顯降低(P均<0.05)，中藥組中醫(yī)癥狀總積分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組不穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組治療前后心絞痛發(fā)作情況比較 治療前2組心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，2組心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯減少,心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間明顯縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；中藥組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯少于對(duì)照組，發(fā)作時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組不穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛發(fā)作情況比較

表3 2組不穩(wěn)定型心絞痛患者血小板聚集率、FIB水平比較

2.42組硝酸甘油停減率比較 中藥組硝酸甘油停減率為87.5%，對(duì)照組硝酸甘油停減率為75.0%，中藥組硝酸甘油停減率明顯高于對(duì)照組(Z=2.025，P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組不穩(wěn)定型心絞痛患者硝酸甘油停減率情況比較

2.52組中醫(yī)證候療效比較 中藥組中醫(yī)證候總有效率為87.5%，對(duì)照組為66.6%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組不穩(wěn)定型心絞痛患者治療8周后中醫(yī)證候療效比較

2.62組心電圖療效比較 中藥組治療后心電圖療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組不穩(wěn)定型心絞痛患者治療8周后心電圖療效比較

3 討 論

隨著生活方式的改變，冠心病的發(fā)病率明顯增高，本病好發(fā)于40歲以上人群，但近年來(lái)呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)目前冠心病人數(shù)在1 100萬(wàn)以上，而全球每年因冠心病死亡的人數(shù)為740余萬(wàn)人[9-10]，可見(jiàn)冠心病已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的主要疾患。UA作為冠心病主要的類(lèi)型之一，隨時(shí)有發(fā)生急性心肌梗死及猝死的可能性，嚴(yán)重影響患者的身心健康。目前西醫(yī)治療以即刻緩解缺血和預(yù)防心肌梗死及猝死為主要目的，一般在改善生活方式、控制危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，加用改善心肌缺血、減輕癥狀的藥物，聯(lián)合應(yīng)用抗血小板、抗凝藥物以及調(diào)脂穩(wěn)定斑塊的藥物等，從而改善冠狀動(dòng)脈血供，降低心肌耗氧量。

近年來(lái)中醫(yī)中藥在治療冠心病方面顯示出其優(yōu)勢(shì)。UA歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇，仲景將胸痹病因病機(jī)歸為“陽(yáng)微陰弦”，認(rèn)為胸陽(yáng)不足，導(dǎo)致陰邪搏結(jié)而致病。陽(yáng)虛則機(jī)體失于溫煦，陰寒內(nèi)生，陰乘陽(yáng)位，日久形成胸痹。氣屬陽(yáng)，陽(yáng)不足，氣必虛，氣虛則血行不暢，易致氣血瘀滯，變生它邪。養(yǎng)心湯首載于《仁齋直指方論》驚悸癥治篇，主治心虛血少，驚惕不寧。加味養(yǎng)心湯在上方的基礎(chǔ)上加丹參、姜黃，秉承“異病同治”的思想原則，加味養(yǎng)心湯所主治病證正契合UA氣虛血瘀證的病因病機(jī)。研究顯示，冠心病的中醫(yī)證型分布以氣虛血瘀最為多見(jiàn)[11]，由此可見(jiàn)其臨床應(yīng)用范圍之廣。方中以黃芪、人參為君，前者偏于補(bǔ)表氣，后者偏于補(bǔ)中氣，兩藥合用增強(qiáng)補(bǔ)氣作用；當(dāng)歸補(bǔ)血活血、酸棗仁益心養(yǎng)肝、安神，二者也為君藥，與黃芪、人參配伍以達(dá)到氣血雙補(bǔ)的功效；川芎為血中之氣藥，既能活血又能行一身之氣；丹參活血養(yǎng)血；姜黃活血行氣，通經(jīng)止痛；上三藥合用，增強(qiáng)其活血行氣之功，使補(bǔ)而不滯；同時(shí)配伍半夏，燥濕和胃，也有補(bǔ)而不滯的用意?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰“形不足者溫之以氣，精不足者補(bǔ)之以味”，氣屬陽(yáng)，溫陽(yáng)可以益氣，血屬陰，得溫則行，肉桂補(bǔ)火助陽(yáng)，既能溫通經(jīng)脈，又能溫補(bǔ)氣血。此外，本方特點(diǎn)之一為補(bǔ)氣養(yǎng)血藥物中配伍養(yǎng)心安神藥物，如茯苓、茯神同用，一個(gè)偏于補(bǔ)氣健脾，一個(gè)偏于安神，二藥合用增強(qiáng)其安神作用；同時(shí)加以柏子仁、酸棗仁均有養(yǎng)心安神之功；遠(yuǎn)志在本方中也是寧心安神為主；五味子除養(yǎng)心安神之外，因其收斂之性，能補(bǔ)氣補(bǔ)血，補(bǔ)而不失；方中炙甘草既可以調(diào)和諸藥，還能調(diào)補(bǔ)脾胃，補(bǔ)益中氣。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示養(yǎng)心湯能減少UA家兔模型血漿血栓素B2的生成，改善血管內(nèi)皮功能，具有改善心肌缺血的作用[12]。近期研究還表明養(yǎng)心湯能夠降低慢性心力衰竭大鼠血清NT-proBNP，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[13]。此外，養(yǎng)心湯能增加血清一氧化氮含量，降低內(nèi)皮素1含量，改善內(nèi)皮損傷大鼠的血管舒張功能[14]。由此可見(jiàn)養(yǎng)心湯對(duì)于保護(hù)血管內(nèi)皮損害、改善心肌缺血具有良好作用。

本研究顯示，加味養(yǎng)心湯能明顯降低中醫(yī)癥狀評(píng)分，減少患者心絞痛發(fā)作次數(shù)，縮短心絞痛發(fā)作時(shí)間，減少硝酸甘油用量，提高心電圖療效和中醫(yī)證候治療總有效率。由此可見(jiàn)加味養(yǎng)心湯能明顯改善UA氣虛血瘀證患者的癥狀，減少心絞痛發(fā)作，提高患者生活質(zhì)量。

冠心病是由于多種危險(xiǎn)因素作用于不同環(huán)節(jié)所引起，其發(fā)病機(jī)制包括脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō)、血小板聚集和血栓形成學(xué)說(shuō)、平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)等，其中冠狀動(dòng)脈局部血小板活化，促進(jìn)血栓的形成是UA發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[15]。血小板聚集率的增高以及FIB水平的升高都會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。FIB由肝臟合成，在血栓形成和血小板聚集中起重要作用，同時(shí)也是血黏度的主要決定因素之一[16]。健康人群中FIB增加預(yù)示著其罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[17]，而在冠心病患者中FIB水平與病變程度呈正相關(guān)[18]。此外，研究證實(shí)急性冠脈綜合征患者的血小板聚集率也明顯升高[19]。血小板聚集率是指血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)通過(guò)FIB與另一血小板膜GPⅡb/Ⅲa結(jié)合的能力，是反映血小板活化的可靠指標(biāo)。血小板聚集后釋放的活性物質(zhì)，如血栓烷A2等物質(zhì)會(huì)引起血管收縮，促進(jìn)血小板的進(jìn)一步聚集，進(jìn)而加速血栓的形成[20]。通過(guò)干預(yù)這一途徑，可以抑制血栓形成，如阿昔單抗可以通過(guò)抑制GPⅡb/Ⅲa受體的單克隆抗體，抑制血小板表面GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，進(jìn)而達(dá)到抑制血小板血栓形成的目的[21]。本研究發(fā)現(xiàn)中藥組血小板聚集率和FIB水平均低于對(duì)照組，證實(shí)加味養(yǎng)心湯能抑制血小板聚集，從而抑制血栓的形成。

綜上所述，加味養(yǎng)心湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療能進(jìn)一步減少UA氣虛血瘀證患者心絞痛發(fā)作，改善患者中醫(yī)證候，提高臨床總有效率，同時(shí)還能降低患者血小板聚集率和FIB水平，抑制血小板聚集，改善血栓前狀態(tài)，有利于改善其預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。